Производитель: Байер АГ, Германия
Действующее вещество: Регорафениб
Срок годности: Длинный срок
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: регорафениб - 40,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 100,00 мг, кроскармеллоза натрия - 154,00 мг, магния стеарат - 3,60 мг, повидон-25 - 160,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,40 мг.
Пленочная оболочка: опадрай II™ 85G35294 розовый (железа оксид красный Е172 - 0,0648 мг, железа оксид желтый Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 0,42 мг, макрогол/PEG 3350 - 1,482 мг, поливиниловый спирт, частично гидролизованный - 5,28 мг, тальк - 2,40 мг, титана диоксид Е171- 2,28 мг) - 12,00 мг.
Фармакодинамика
Механизм действия
Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ.
Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект этого ЛС связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб оказывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты этого ЛС в организме человека (М2 и М5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.
Механизм действия
Регорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор множества мембраносвязанных и внутриклеточных киназ, участвующих в нормальных клеточных функциях и патологических процессах, таких как онкогенез, ангиогенез опухоли, метастазирование и опухолевый иммунитет. В in vitro биохимических или клеточных анализах регорафениб или его основные активные метаболиты у человека M2 и M5 подавляли активность RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAF V600E, SAPK2, PTK5, Abl и CSF1R в концентрациях регорафениба, которые достигались клинически.
В моделях in vivo регорафениб продемонстрировал антиангиогенную активность на модели опухоли у крыс и ингибирование роста опухоли на нескольких моделях ксенотрансплантата мышей, включая некоторые модели колоректальной карциномы человека, гастроинтестинальной стромальной и гепатоцеллюлярной карциномы. Регорафениб также продемонстрировал антиметастатическую активность на модели ксенотрансплантата мышей и двух ортотопических моделях колоректальной карциномы человека на мышах.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема регорафениба в виде таблеток его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.
Среднее значение Сmax регорафениба в плазме крови составляет примерно 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после его однократного приема в дозе 160 мг.
Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) достигается при его приеме после завтрака с низким содержанием жиров в сравнении с применением после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак. В сравнении с приемом натощак, экспозиция метаболитов М2 и М5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.
Всасывание
После однократного приема регорафениба в дозе 160 мг больными с сóлидными опухолями среднее геометрическое значение Cmax регорафениба в плазме составляет 2,5 мкг/мл и достигается приблизительно в течение 4 ч, а среднее геометрическое значение AUC регорафениба — 70,4 мкг·ч/мл. Значение AUC регорафениба в равновесном состоянии возрастает менее чем прямо пропорционально при приеме более 60 мг. Средние геометрические значения Cmax и AUC регорафениба при равновесном состоянии достигают величин 3,9 мкг/мл и 58,3 мкг·ч/мл соответственно. Коэффициент вариации AUC и Cmax составляет от 35 до 44%.
Средняя относительная биодоступность регорафениба в виде таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69–83%.
В исследовании по влиянию приема пищи на всасывание принимали участие 24 здоровых мужчины, принимавшие регорафениб однократно в дозе 160 мг натощак, с пищей с высоким содержанием жиров и низким содержанием жиров. Прием с пищей с высоким содержанием жиров (945 калорий и 54,6 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба на 48% и снижал среднее значение AUC метаболитов М2 и М5 на 20 и 51% соответственно по сравнению с приемом натощак. Прием с пищей с низким содержанием жиров (319 ккал и 8,2 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба, М2 и М5 на 36, 40 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. В клинических исследованиях регорафениб принимали с пищей с низким содержанием жиров.
Распределение
Кривая зависимости концентрация-время демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией этого ЛС. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.
Метаболизм
Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.
In vitro связь М2 и М5 с белками крови выше, чем у регорафениба, и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.
Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного регорафениба и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).
Выведение
Т1/2 регорафениба и его метаболита М2 из плазмы составляет 20–30 ч после приема внутрь. Средний Т1/2 метаболита М5 составляет »60 ч (40–100 ч).
Приблизительно 90% дозы радиоактивного регорафениба выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде исходного соединения и 24% в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов или продуктом восстановления метаболита М2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного регорафениба.
Выведение
После однократного приема регорафениба в дозе 160 мг среднее геометрическое значение (диапазон) Т1/2 регорафениба и метаболита М2 составляли 28 ч (14–58 ч) и 25 ч (14–32 ч) соответственно; у М5 было большее среднее значение (диапазон) Т1/2 — 51 ч (32–70 ч).
Около 71% радиоактивной метки выводилось с фекалиями (47% — исходное соединение, 24% — метаболиты) и 19% — мочой (17% — глюкурониды) в течение 12 дней после приема меченого регорафениба в виде раствора для приема внутрь в дозе 120 мг.
Линейность/нелинейность
Системное воздействие регорафениба при достижении Css возрастает пропорционально дозе при дозе < 60 мг и менее пропорционально при дозах >60 мг. Накопление регорафениба при Css приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует Т1/2 и частоте приема ЛС.
После приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя Cmax в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение Cmax и Cmin регорафениба в плазме крови составляет менее 2.
Для обоих метаболитов М2 и М5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М2 и М5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М2 и М5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.
Различные группы пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия этого ЛС (см. «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивались у 14 больных с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), у 4 больных с ГЦК и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) и у 10 пациентов с сóлидными опухолями и нормальной функцией печени после однократного приема регорафениба в дозе 100 мг. Клинически значимых различий значений средней экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени не наблюдалось. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена.
Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М2 и М5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивалась у 10 больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и 18 пациентов с нормальной функцией почек после приема регорафениба в дозе 160 мг/сут в течение 21 дня. Каких-либо различий в значениях средней равновесной экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Данные о фармакокинетике регорафениба у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–59 мл/мин) ограничены. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не исследовалась.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.
Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.
Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.
Возраст, пол, раса и масса тела не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику регорафениба.
Печеночная недостаточность. На основании популяционного фармакокинетического анализа, не было отмечено клинически значимых различий в средней общей экспозиции регорафениба, включая M2 и M5, среди пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСT ≤ВГН, n=744), легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и AСT >ВГН или общий билирубин >ВГН до ≤1,5ВГН, n=437) и умеренной печеночной недостаточностью (общий билирубин от >1,5 до ≤3ВГН и любой АСT, n=36).
Объединенный анализ включал 391 пациента с ГЦК, из которых 116, 249 и 26 были классифицированы как имеющие нормальную функцию печени, легкую и умеренную степень печеночной недостаточности соответственно. Фармакокинетика регорафениба не оценивалась у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин >3ВГН).
Почечная недостаточность. Фармакокинетика регорафениба, M2 и M5 была оценена у 6 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 15–29 мл/мин) и 18 пациентов с нормальной функцией почек/легкой степенью печеночной недостаточности (Cl креатинина ≥60 мл/мин) после приема регорафениба в дозе 160 мг ежедневно в течение 21 дня. Каких-либо различий в значениях экспозиции в равновесном состоянии регорафениба, М2 или М5 не наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.
Электрофизиология сердца. В открытом исследовании без контрольной группы у 25 пациентов с сóлидными опухолями изучалось влияние применения многократных доз регорафениба (160 мг 1 раз в день в течение 21 дня) на длину интервала QTc. Значимого удлинения интервала QTc (>20 мс) обнаружено не было.
Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.
Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми ЛС, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS; неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.
Колоректальный рак. Регорафениб показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали химиотерапию фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом, терапию против VEGF анти-EGFR терапию при диком типе RAS.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Регорафениб показан для лечения пациентов с местнораспространенной, неоперабельной или метастатической стромальной гастроинтестинальной опухолью, которые ранее получали иматиниб и сунитиниб.
ГЦК. Регорафениб показан для лечения пациентов с ГЦК, которые ранее получали сорафениб.
Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно его негативное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.
Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения этим ЛС.
Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Основываясь на механизме действия регорафениба, это ЛС может нанести вред плоду при его применении беременной женщиной. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения регорафениба беременными женщинами отсутствуют. Регорафениб обладал эмбриолетальным и тератогенным действием у крыс и кроликов при более низких экспозициях, чем у человека при применении в рекомендуемой дозе, и вызывал возникновение пороков развития сердечно-сосудистой, мочеполовой и скелетно-мышечной систем с повышенной частотой. Если это ЛС применяется во время беременности или пациентка беременеет во время приема регорафениба, ее необходимо ознакомить с потенциальной опасностью его приема для плода.
Неизвестно, выводятся ли регорафениб и/или его метаболиты в материнское молоко. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко из организма. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых регорафенибом, у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема регорафениба с учетом значения этого ЛС для матери.
Применение при беременности
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Период лактации
Резюме рисков. Нет данных о наличии регорафениба или его метаболитов в материнском молоке, о влиянии регорафениба на грудного ребенка или на продукцию молока. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения регорафенибом и в течение 2 нед после последней дозы.
Общий профиль безопасности регорафениба оценивается по данным клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГСО).
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме регорафениба были поражение печени, кровотечение, прободение ЖКТ.
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.
Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения1, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ЛПЭ, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ1, свищ ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени1,2.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
Поражение печени
Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25%). У двоих отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз 20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.
Кровотечение
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%). Летальные исходы у пациентов, принимавших регорафениб, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
Инфекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение регорафенибом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших регорафениб, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6%), и у больных, получавших плацебо (0,6%).
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 общая частота возникновения ЛПЭ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо, — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота возникновения ЛПЭ составила 66,7% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2% у больных, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ЛПЭ у пациентов, получавших регорафениб, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 44,7% у пациентов с ГСО). Частота возникновения ЛПЭ 3-й степени составила 16,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с ГСО.
Повышение АД
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших регорафениб, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота случаев повышения АД составила 59,1% у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% у больных с ГСО). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с ГСО). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с ГСО.
Протеинурия
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы регорафениба и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с ГСО общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5% у больных, принимавших плацебо.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5% относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте 75 лет или старше (n=78), чем у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте до 75 лет (n=995).
Лабораторные и инструментальные данные
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% больных, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ, в 4 раза превышающие ВГН, были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо.
Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше НГН отмечалась у 8% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, принимавшими регорафениб, являются астения/усталость; ЛПЭ; диарея; снижение аппетита/потребления пищи; гипертензия; мукозит; дисфония; инфекции; боль; снижение веса; боли в животе; сыпь; лихорадка и тошнота.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, принимающих регорафениб, являются гепатотоксичность; кровотечение; прободение ЖКТ.
Опыт клинических испытаний
Колоректальный рак. Описанные ниже данные по исследованию безопасности, за исключением особо оговоренных случаев, получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1), в котором 500 пациентов, ранее проходивших лечение (средний возраст 61 год, 61% — мужчины), с метастатическим колоректальным раком, принимали регорафениб в качестве единственного ЛС в дозе 160 мг/сут в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения, и 253 пациента (средний возраст 61 год, 60% — мужчины) принимали плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 7,3 нед (диапазон 0,3; 47) у пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 61% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 38% пациентов — снижение дозирования.
Лекарственноиндуцированные побочные реакции, развитие которых привело к прекращению лечения, были зарегистрированы у 8,2% больных, принимавших регорафениб, по сравнению с 1,2% пациентов, получавших плацебо. ЛПЭ и сыпь были наиболее частыми причинами прекращения приема регорафениба.
Сравнение частоты возникновения побочных реакций (≥10%) у пациентов, принимавших регорафениб (n=500, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках) и возникавших чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n=253, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках) в исследовании 1 представлено ниже.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость — 64% (15%) и 46% (9%); боль — 29% (3%) и 21% (2%); лихорадка — 28% (2%) и 15% (0%).
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи — 47% (5%) и 28% (4%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ — 45% (17%) и 7% (0%); сыпь1 — 26% (6%) и 4% (< 1%).
Со стороны ЖКТ: диарея — 43% (8%) и 17% (2%); мукозит — 33% (4%) и 5% (0%).
Исследования: потеря веса — 32% (< 1%) и 10% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция — 31% (9%) и 17% (6%).
Со стороны ССС: гипертензия — 30% (8%) и 8% (< 1%); кровотечение2 — 21% (2%) и 8% (< 1%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония — 30% (0%) и 6% (0%).
Со стороны нервной системы: головная боль — 10% (< 1%) и 7% (0%).
Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных, принимавших регорафениб (n=5003, все степени тяжести4 в %, 3-й и 4-й степени тяжести4 в % — в скобках), и пациентов, получавших плацебо (n=2533, все степени тяжести4 в %, 3-й и 4-й степени тяжести4 в % — в скобках), в исследовании 1 представлено ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 79% (5 и 1%) и 66% (3 и 0%); тромбоцитопения — 41% (2 и < 1%) и 17% (< 1 и 0%); нейтропения — 3% (1 и 0%) и 0% (0 и 0%); лимфопения — 54% (9 и 0%) и 34% (3 и 0%).
Со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия — 59% (1 и < 1%) и 18% (1 и 0%); гипокалиемия — 26% (4 и 0%) и 8% (< 1 и 0%); гипонатриемия — 30% (7 и 1%) и 22% (4 и 0%); гипофосфатемия — 57% (31 и 1%) и 11% (4 и 0%).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия — 45% (10 и 3%) и 17% (5 и 3%); повышение активности АСТ — 65% (5 и 1%) и 46% (4 и 1%); повышение активности AЛT — 45% (5 и 1%) и 30% и (3 и < 1%).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия — 60% (< 1 и 0%) и 34% (< 1 и 0%).
Исследования: повышение значения МНО5 — 24% (4% и Н/Д) и 17% (2% и Н/Д); повышение активности липазы — 46% (9 и 2%) и 19% (3 и 2%); повышение активности амилазы — 26% (2 и < 1%) и 17% (2 и < 1%).
1 Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи лекарственной сыпи, в т.ч. эритематозной, генерализованной, макулярной, пятнисто-папулезной, папулезной, зудящей.
2 Наблюдались летальные исходы.
3 % — в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше, чем 500 (регорафениб) или 253 (плацебо).
4 На основании Общих терминологических критериев нежелательных явлений — Commom Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), версия 3.0.
5 МНО: значение 4-й степени тяжести на основании CTCAE версии 3.0 не определяется.
ГСО. Описанные ниже данные по безопасности получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 2), в котором принимали участие 132 пациента (средний возраст 60 лет, 64% — мужчины) с предварительным лечением ГСО, принимавших только регорафениб в дозе 160 мг в день в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения, и 66 пациентов (средний возраст 61 год, 64% — мужчины), принимавших плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 22,9 нед (диапазон 0,1; 50,9) для пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 58% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 50% пациентов — снижение дозирования. Лекарственноиндуцированные побочные реакции, развитие которых привело к прекращению лечения, были зарегистрированы у 2,3% больных, принимавших регорафениб, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо.
Сравнение частоты развития побочных реакций, возникавших чаще (≥10%) у пациентов, принимавших регорафениб (n=132, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках), чем у пациентов, получавших плацебо (n=66, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках) в исследовании 2 представлено ниже.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ — 67% (22%) и 12% (2%); сыпь6 — 30% (7%) и 3% (0%); алопеция — 24% (2%) и 2% (0%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость — 52% (4%) и 39% (2%); лихорадка — 21% (0%) и 11% (2%).
Со стороны ССС: гипертензия — 59% (28%) и 27% (5%); кровотечение — 11% (4%) и 3% (0%).
Со стороны ЖКТ: диарея — 47% (8%) и 9% (0%); мукозит — 40% (2%) и 8% (2%); тошнота — 20% (2%) и 12% (2%); рвота — 17% (< 1%) и 8% (0%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония — 39% (0%) и 9% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция — 32% (5%) и 5% (0%).
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи — 31% (< 1%) и 21% (3%); гипотиреоз7 — 18% (0%) и 6% (0%).
Со стороны нервной системы: головная боль — 16% (0%) и 9% (0%).
Исследования: потеря веса — 14% (0%) и 8% (0%).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная ригидность — 14% (0%) и 3% (0%).
6 Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи, в т.ч. эритематозной, макулярной, пятнисто-папулезной, папулезной и зудящей сыпи.
7 Случаи гипотериоза, выявленные в подгруппе пациентов с исходными (до лечения) нормальными уровнем ТТГ и функцией щитовидной железы.
Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных, принимавших регорафениб (n=1328, все степени тяжести9 в %, 3-й и 4-й степени тяжести9 в % — в скобках), и пациентов, получавших плацебо (n=668, все степени тяжести9 в %, 3-й и 4-й степени тяжести9 в % — в скобках), в исследовании 2 представлено ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения — 13% (1 и 0%) и 2% (0 и 2%); нейтропения — 16% (2 и 0%) и 12% (3 и 0%); лимфопения 30% (8 и 0%) и 24% (3 и 0%).
Со стороны обмена веществ и питания: гипокальцемия — 17% (2 и 0%) и 5% (0 и 0%); гипокалиемия — 21% (3 и 0%) и 3% (0 и 0%); гипофосфатемия — 55% (20 и 2%) и 3% (2 и 0%).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия — 33% (3 и 1%) и 12% (2 и 0%); повышение активности АСТ — 58% (3 и 1%) и 47% (3 и 0%); повышение активности АЛТ — 39% (4 и 1%) и 39% (2 и 0%).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия10 — 33% (3% и Н/Д) и 30% (3% и Н/Д).
Исследования: повышение активности липазы — 14% (0 и 1%) и 5% (0 и 0%).
8 % — в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше чем 132 (регорафениб) или 66 (плацебо).
9 На основании CTCAE, версия 4.0.
10 значение 4-й степени тяжести на основании CTCAE версии 4.0 не определяется.
Опыт постмаркетинговых исследований
Побочное действие, выявленное в ходе пострегистрационного применения регорафениба, приводится далее. В связи с тем, что данные об этой реакции добровольно поступают от населения неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить частоту ее возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);
- инфекции (см. «Меры предосторожности»);
- кровотечение (см. «Меры предосторожности»);
- прободение или свищ ЖКТ (см. «Меры предосторожности»);
- кожная токсичность (см. «Меры предосторожности»);
- гипертензия (см. «Меры предосторожности»);
- ишемия и инфаркт миокарда (см. «Меры предосторожности»);
- синдром обратимой задней энцефалопатии (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности», отражают экспозицию регорафениба у более чем 4800 пациентов, которые были включены в 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (n=1142), программу расширенного доступа (CONSIGN, n=2864) или несравнительное клиническое испытание (одно ЛС или в комбинации с другими ЛС). 4518 пациентов получали регорафениб в качестве единственного ЛС; распределение основных злокачественных новообразований было следующим: 80% — колоректальный рак, 4% — ГСО, 10% — ГЦК, 6% — другие сóлидные опухоли. 74% пациентов были белокожими, 11% — азиатами и у 15% — раса была неизвестна. Среди этих 4518 пациентов 83% получали регорафениб в течение как минимум 21 дня, а 20% — в течение 6 мес или дольше.
В рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях (CORRECT, GRID, RESORCE и CONCUR) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, принимавших регорафениб, являются боль (включая боль в ЖКТ и абдоминальную боль), ладонно-подошвенная эритродизестезия, астения/усталость, диарея, снижение аппетита/приема пищи, гипертензия, инфекции, дисфония, гипербилирубинемия, лихорадка, мукозит, потеря веса, сыпь и тошнота.
Колоректальный рак
Таблица 1
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов, получавших регорафениб в исследовании CORRECT, и возникавшие чаще, чем у пациентов, получавших плацебо1
| Побочная реакция | Регорафениб (n=500) | Плацебо (n=253) | ||
| Степень | Степень | |||
| Все % | ≥3% | Все % | ≥3% | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Боль | 59 | 9 | 48 | 7 |
1 Побочные реакции классифицированы в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака США — National Cancer Institute Common Toxicity for Adverse Events (NCI CTCAE), версия 3.0.
Таблица 2
Отклонения некоторых лабораторных показателей, зафиксированные в исследовании CORRECT
| Лабораторный параметр | Регорафениб (n=5001) | Плацебо (n=2531) | ||||
| Степень2 | Степень2 | |||||
| Все % | 3% | 4% | Все % | 3% | 4% | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||||
| Лимфопения | 54 | 9 | 0 | 35 | 4 | < 1 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||||
| Протеинурия3 | 84 | 2 | 0 | 61 | 1 | 0 |
1 % в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями после исходного уровня, которых могло быть меньше, чем 500 (регорафениб) или 253 (плацебо).
2 NCI CTCAE, версия 3.0.
3 На основе данных о соотношении белок/креатинин в моче.
ГСО
Таблица 3
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов, получавших регорафениб в исследовании GRID, и возникавшие чаще, чем у пациентов, получавших плацебо1
| Побочная реакция | Регорафениб (n=132) | Плацебо (n=66) | ||
| Степень | Степень | |||
| Все % | ≥3% | Все % | ≥3% | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Боль | 60 | 8 | 55 | 14 |
1 Побочные реакции классифицированы в соответствии c NCI CTCAE, версия 4.0.
Таблица 4
Отклонения некоторых лабораторных показателей, зафиксированные в исследовании GRID
| Лабораторный параметр | Регорафениб (n=1321) | Плацебо (n=661) | ||||
| Степень2 | Степень2 | |||||
| Все % | 3% | 4% | Все % | 3% | 4% | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||||
| Нейтропения | 16 | 2 | 1 | 12 | 3 | 0 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||||
| Протеинурия3 | 59 | 3 | —4 | 53 | 3 | —4 |
1 % в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями после исходного уровня, которых могло быть меньше, чем 132 (регорафениб) или 66 (плацебо).
2 NCI CTCAE, версия 3.0.
3 На основе данных о соотношении белок/креатинин в моче.
4 На основе NCI CTCAE версия 4.0 оценка 4 отсутствует.
ГЦК
Описанные ниже данные по безопасности получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (RESORCE), в котором пациенты с ранее леченной ГЦК получали либо регорафениб (n=374) 160 мг перорально в 1–21-й день каждого 4-недельного цикла лечения, либо плацебо (n=193). Средний возраст составлял 63 года, 88% — мужчины, у 98% был цирроз печени (Чайлд-Пью A), 66% имели 0 баллов по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния онкологического пациента — Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) и 34% — 1 балл. Средняя продолжительность терапии составляла 3,5 мес (от 1 дня до 29,4 мес) для пациентов, получающих регорафениб, из них 33% принимали регорафениб в течение ≥6 мес, а 14% — в течение ≥12 мес.
Прерывание лечения из-за развития побочных эффектов потребовалось у 58,3% пациентов, получавших регорафениб, и у 48% пациентов доза была снижена. Наиболее частыми побочными реакциями, требующими изменения дозы (прерывание или снижение дозы), были ладонно-подошвенная кожная реакция (hand-foot skin reaction, HFSR, ЛПР)/ладонно-подошвенная (палмарно-плантарная) эритродизестезия (palmar-plantar erythrodysesthesia (PPES, ЛПЭ) (1,9%) и повышение уровня АСТ (1,6%).
В таблице 5 представлена частота возникновения побочных реакций (≥10%) у пациентов в исследовании RESORCE.
Таблица 5
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов, получавших регорафениб в исследовании RESORCE, и возникавшие чаще, чем у пациентов, получавших плацебо1
| Побочная реакция | Регорафениб (n=374) | Плацебо (n=193) | ||
| Степень | Степень | |||
| Все % | ≥3% | Все % | ≥3% | |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
| ЛПР/ЛПЭ | 51 | 12 | 7 | < 1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Боль | 55 | 9 | 44 | 8 |
| Астения/усталость | 42 | 10 | 33 | 5 |
| Лихорадка | 20 | 0 | 7 | 0 |
| Сосудистые расстройства | ||||
| Гипертензия | 31 | 15 | 6 | 5 |
| Кровотечение2 | 18 | 5 | 16 | 8 |
| Желудочно-кишечные расстройства | ||||
| Диарея | 41 | 3 | 15 | 0 |
| Тошнота | 17 | < 1 | 13 | 0 |
| Рвота | 13 | < 1 | 7 | < 1 |
| Мукозит | 13 | 1 | 2 | < 1 |
| Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Дисфония | 18 | 0 | 2 | 0 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция2 | 31 | 8 | 18 | 6 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита и потребления пищи | 31 | 3 | 15 | 2 |
| Исследования | ||||
| Потеря массы тела | 13 | 2 | 4 | 0 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Мышечные спазмы | 10 | 0 | 2 | 0 |
1 Побочные реакции классифицированы в соответствии с NCI CTCAE, версия 4.0.
2 Наблюдались летальные исходы.
Другими клинически значимыми побочными реакциями, наблюдавшимися у < 10% пациентов, получавших регорафениб, были алопеция (7%), гипотиреоз (6,4%), панкреатит (1,6%), эксфолиативная сыпь (1,3%), тремор (1,3%), многоформная эритема (0,8%), ишемия миокарда (0,8%), желудочно-кишечный свищ (0,3%) и инфаркт миокарда (0,3%).
В таблице 6 представлены лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в исследовании RESORCE.
Таблица 6
Отклонения некоторых лабораторных показателей, зафиксированные в исследовании RESORCE
| Лабораторный параметр | Регорафениб (n=3741) | Плацебо (n=1931) | ||||
| Степень2 | Степень2 | |||||
| Все % | 3% | 4% | Все % | 3% | 4% | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||||
| Тромбоцитопения | 63 | 5 | < 1 | 50 | 0 | 0 |
| Нейтропения | 14 | 3 | 0 | 15 | < 1 | < 1 |
| Лимфопения | 68 | 16 | 2 | 59 | 11 | < 1 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||||
| Гипокальциемия | 23 | < 1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| Гипокалиемия | 31 | 4 | < 1 | 9 | 2 | 0 |
| Гипофосфатемия | 70 | 32 | 2 | 31 | 7 | 0 |
| Гепатобилиарные нарушения | ||||||
| Гипербилирубинемия | 78 | 13 | 3 | 55 | 11 | 5 |
| Повышение АСТ | 93 | 16 | 2 | 84 | 17 | 3 |
| Повышение АЛТ | 70 | 6 | < 1 | 59 | 5 | 0 |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||||
| Протеинурия3 | 51 | 17 | —3 | 37 | 3 | —3 |
| Исследования | ||||||
| Повышение МНО | 44 | < 1 | —4 | 35 | 2 | —4 |
| Повышение липазы | 41 | 11 | 3 | 27 | 8 | 1 |
| Повышение амилазы | 23 | |||||
