Энбрел раствор для п/к введ 50 мг/мл 1 мл шприцы 4 шт+салфетки 4 шт

ФНО является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у больных псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальных тканях больных анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки и таким образом ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами ФНО на поверхности клетки — 55-кДа (р55) и 75-кДа (р75). Оба рецептора присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые рецепторы ФНО регулируют его биологическую активность.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО, чем мономерные, и поэтому являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование Fc-фрагмента Ig как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет T_1/2 из сыворотки крови.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например цитокины, молекулы адгезии или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО.

У больных активным псориатическим артритом этанерцепт ингибирует прогрессирование структурных повреждений, улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

После прекращения терапии этанерцептом в течение месяца возможно обострение заболевания. Эффективность повторного назначения в течение 24 мес после прекращения терапии сравнима с таковой для больных, не прерывавших лечение.

Фармакокинетика

Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая C_max приблизительно через 48 ч после однократной дозы. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении дозы этанерцепта 2 раза в неделю достигается в 2 раза более высокая C_ss, чем наблюдающаяся после однократной дозы. После однократного п/к введения 25 мг средняя C_max этанерцепта в плазме крови была (1,65 ± 0,66) мкг/мл, AUC — (235 ± 96,6) мкг·ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось.

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение V_d составляет 7,6 л, в то время как V_ss — 10,4 л.

Из организма этанерцепт выводится медленно. T_1/2 составляет около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0,066 л/ч, что несколько ниже его значения 0,11 л/ч у здоровых добровольцев. Фармакокинетические характеристики этанерцепта у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спопдилоартритом и псориазом сходны.

Доза этанерцепта 50 мг, введенная однократно, биоэквивалентна дозе, полученной путем двух инъекций по 25 мг, сделанных практически одновременно. Несмотря на то что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у больных с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдается увеличение концентрации этанерцепта в плазме крови. У пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью возрастания концентрации этанерцепта не наблюдается.

Явных различий в фармакокинетике этанерцепта у мужчин и женщин нет.

Пожилые пациенты. Клиренс и кажущийся V_d этанерцепта в группе пациентов от 65 до 87 лет были сходными с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Ювенильный идиопатический полиартрит. Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10–17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста она будет существенно ниже.

Псориаз. C_ss этанерцепта в сыворотке крови у детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиопатическим полиартритом, которые получали этанерцепт соответственно в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в неделю и 0,4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза 50 мг/нед) на протяжении 48 и 12 нед, были сходными (1,6–2,1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым этанерцепт вводили в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Побочные реакции в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), единичные случаи (частоту определить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, циститы, инфекции кожи); нечасто — серьезные инфекции (включая пневмонию, флегмону, септический артрит, сепсис и паразитарные инфекции); редко — микобактериальные инфекции, включая туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные, атипичные микобактериальные, вирусные инфекции и заболевания, вызванные Legionella); единичные случаи — инфекции, вызванные Listeria, активация гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ); редко — лимфома, меланома; единичные случаи — лейкемия, карцинома Меркеля.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения; редко — анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения; очень редко — апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (см. «Со стороны кожи и подкожных тканей»), образование аутоантител; нечасто — системный васкулит (включая ANCA-ассоциированный); редко — серьезные аллергические/анафилактические реакции (включая бронхоспазм), саркоидоз; единичные случаи — синдром активации макрофагов.

Со стороны нервной системы: редко — судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такими как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. «Меры предосторожности»); очень редко — периферические демиелинизирующие заболевания (включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию, мультифокальную моторную нейропатию).

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит, склерит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — интерстициальные заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности печеночных ферментов, аутоиммунный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; нечасто — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, псориазоподобная сыпь, псориаз (включая дебют заболевания или ухудшение и пустулезное поражение, в основном подошв и ладоней); редко — кожные формы васкулита, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — местные реакции после инъекций (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, кожный зуд, боль, припухлость); часто — лихорадка.

Со стороны ССС: редко — ухудшение течения ХСН (см. «Меры предосторожности»).

Дополнительная информация

Побочные реакции у взрослых. Частота отмены из-за развития побочных реакций в ходе контролируемых клинических исследований у больных ревматоидным артритом была одинакова у пациентов, получавших этанерцепт и плацебо. На фоне лечения этанерцептом самыми распространенными были реакции в месте введения. Частота этих реакций достигала пика в первый месяц применения, а затем постепенно снижалась. В клинических исследованиях эти реакции были преимущественно преходящими и длились в среднем 4 дня. У некоторых пациентов, у которых наблюдалось развитие реакции в месте введения, также отмечались реакции в местах предыдущего введения. Во время пострегистрационных наблюдений этанерцепта отмечали развитие кровотечений и появление гематом в местах инъекций.

Побочные реакции у детей. В целом частота и виды побочных реакций у детей были сходны с наблюдавшимися у взрослых пациентов. Инфекции были наиболее частыми побочными реакциями. Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были мягкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных больных. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. «Меры предосторожности»), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет типа 1 и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

Зарегистрировано 4 сообщения о синдроме активации макрофагов у данных пациентов.

Сообщалось о случаях воспалительного заболевания кишечника у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получающих терапию этанерцитом, включая очень небольшое число наблюдений повторного развития симптоматики при возобновлении терапии. Четкой причинно-следственной связи установлено не было, т.к. случаи воспалительных заболеваний кишечника встречались и у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, не получавших лечение.

Частота и виды побочных реакций у детей с псориазом были сходными с наблюдавшимися у взрослых пациентов.

Анакинра. На фоне комбинированной терапии этанерцентом и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только этанерцепт или только анакинру.

Совместное применение этанерцепта и анакинры не показало клиническое преимущество и поэтому не рекомендуется.

Абатацепт. Одновременное применение абатацепта и этанерцепта сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация ЛС не продемонстрировала клинических преимуществ и поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин. У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили этанерцепт, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с пациентами, которые принимали только этанерцепт или только сульфасалазин.

Отсутствие взаимодействия. Не наблюдались нежелательные взаимодействия при одновременном применении этанерцепта с ГКС, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВС, анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат. Метотрексат не оказывает влияние на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин. Не обнаружено клинически значимое взаимное влияние на фармакокинетику этанерцепта и дигоксина.

Варфарин. Не обнаружено клинически значимое взаимное влияние на фармакокинетику этанерцепта и варфарина.

Вакцинация. Живые вакцины не следует вводить на фоне лечения этанерцептом. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим этанерцепт. Рекомендуется, чтобы до начала лечения этанерцептом дети и подростки по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

У большинства пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, наблюдалось повышение В-клеточного иммунного ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину, но титры в целом были несколько ниже; двукратное увеличение титров наблюдалось у меньшего числа пациентов по сравнению с пациентами, не получающими этанерцепт.

После прекращения применения этанерцепта симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции. Больные должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения этанерцепта, в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность T_1/2 этанерцепта, равную примерно 70 ч (7–300 ч).

При применении этанерцепта сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая вызванные простейшими организмами) и тяжелых инфекциях, в т.ч. оппортунистических (включая инвазивные грибковые инфекции), листериоз и легионеллез (некоторые с летальным исходом), вирусные инфекции (включая вызванные Herpes zoster). Наиболее часто регистрируемые инвазивные грибковые инфекции были вызваны Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и в некоторых случаях — летальному исходу. Во многих случаях пациенты получали терапию другими ЛС, в т.ч. иммунодепрессантами. При обследовании больных нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения этанерцептом, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение этанерцепта следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Применение этанерцепта требует осторожности у пациентов с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющими сопутствующие заболевания, которые могут способствовать развитию инфекций (например тяжелый или плохо контролируемый сахарный диабет).

Безопасность и эффективность этанерцепта у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась.

Туберкулез. На фоне терапии этанерцептом сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный и внелегочной локализации. Среди больных ревматоидным артритом, по всей видимости, отмечается более высокая частота развития туберкулезной инфекции.

Развитие туберкулезной инфекции может быть связано с реактивацией латентной инфекции, а также с развитием новой инфекции.

До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными больными в прошлом и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены необходимые скрининговые исследования, соответствующие локальным требованиям и обязательно включающие туберкулиновый кожный тест и рентгенографию легких. Следует учитывать возможность ложноотрицательного туберкулинового теста, особенно у больных в тяжелом состоянии или пациентов с нарушенным иммунитетом. Также необходимо учитывать возможность развития туберкулеза у пациентов, у которых до начала терапии этанерцептом не было обнаружено признаков туберкулезной инфекции. Лечащий врач должен контролировать состояние больного на наличие признаков появления туберкулеза, в т.ч. у пациентов с изначально отрицательными результатами тестов на наличие туберкулезной инфекции.

Не следует применять этанерцепт при наличии у пациента активного туберкулеза. При наличии неактивного туберкулеза перед началом терапии этанерцептом необходимо назначение стандартной противотуберкулезной терапии в соответствии с локальными рекомендациями. В этом случае необходимо тщательно проанализировать соотношение пользы и риска лечения этанерцептом.

Все больные должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения этанерцептом или после отмены терапии жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например упорный кашель, потеря веса, субфебрилитет).

Активация вируса гепатита В. Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у больных-носителей, которые получали ингибиторы ФНО, включая этанерцепт. Бóльшая часть этих случаев отмечалась у пациентов, одновременно получающих другие ЛС, подавляющие иммунную систему, которые также могут способствовать реактивации вируса гепатита В. Перед применением этанерцепта у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Несмотря на то что связь с применением этанерцепта не доказана, следует соблюдать особую осторожность при его применении у больных-носителей вируса гепатита В. Необходимо проводить контроль состояния у пациентов на наличие признаков гепатита В. При появлении у них симптомов этого заболевания следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С. Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получавших терапию этанерцептом, однако причинно-следственная связь не доказана. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении этанерцепта у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции. Аллергические реакции часто сопутствуют применению этанерцепта. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить применение этанерцепта и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия. При терапии ингибиторами ФНО, в т.ч. этанерцептом, существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых больных ревматоидным артритом на фоне лечения этанерцептом не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения уровня Ig или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, имевшим контакт с больными ветряной оспой, следует временно прекратить применение этанерцепта и назначить профилактическое лечение Ig против вируса Varicella Zoster.

Эффективность и безопасность лечения этанерцептом больных с иммуносупрессией не изучалась.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания. В постмаркетинговом периоде (см. «Побочные действия») были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

В ряде контролируемых клинических исследований лимфома чаще диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНО, чем у пациентов, которые их не получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения у больных из группы плацебо был короче, чем у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО. Имеются сообщения о развитии лейкемии на фоне терапии ингибиторами ФНО. Существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Последующий анализ клинических исследований этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом не подтвердил и не исключил повышение риска развития онкологических заболеваний на фоне применения этанерцепта. В соответствии с современными данными, нельзя исключить возможный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Имеются сообщения о развитии злокачественных новообразований (в половине случаев ходжкинские и неходжкинские лимфомы), часть которых имели летальный исход, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНО, в т.ч. этанерцепт. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. В других случаях имели место различные злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении этанерцепта необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований.

Рак кожи. Меланома и РКНМ, были зарегистрированы у больных, получавших лечение ингибиторами ФНО, включая этанерцепт. Чаще всего РКНМ диагностируют у больных псориазом. Есть сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуется периодическое обследование кожных покровов.

Образование аутоиммунных антител. Лечение этанерцептом может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. «Побочные действия»). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечена корреляция между образованием антител и клинической эффективностью этанерцепта, а также частотой развития побочных реакций. Единичные случаи формирования дополнительных аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, сходной с подострой или дискоидной формой красной волчанки (данные клинического обследования и биопсии) отмечались у пациентов, включая больных ревматоидным артритом, с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции. Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших этанерцепт. Следует соблюдать осторожность при применении этанерцепта у больных с указаниями на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть предупреждены о том, что, если у пациента во время применения этанерцепта развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания лечение этанерцептом следует прекратить.

Поражение ЦНС. Имеются редкие сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших терапию этанерцептом. Отмечены также очень редкие сообщения о развитии периферических демиелинизирующих полинейропатий (включая синдром Гийена-Барре). Исследования применения этанерцепта у больных рассеянным склерозом не проводились, однако исследования применения других ингибиторов ФНО при этом заболевании показали возможность его обострения. Перед началом терапии этанерцептом рекомендуется тщательно оценить соотношение риск/польза, неврологический статус у пациентов с демиелинизирующимн заболеваниями, в т.ч. недавно возникшими, а также у больных, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

Обострение ХСН. Следует соблюдать осторожность при назначении этанерцепта пациентам с ХСН. Данные, полученные в ходе различных исследований, позволяют предположить возможность ухудшения течения ХСН у пациентов, получающих этанерцепт.

Комбинированная терапия. Применение комбинации этанерцепта и метотрексата не привело к неожиданным результатам при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение этой комбинации продолжается. Данные по безопасности этанерцепта, который назначали в комбинации с метотрексатом, были сходными с таковыми из отчетов о применении этанерцепта и метотрексата в отдельности. Долгосрочная безопасность применения этанерцепта в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами не исследована. Изучение применения этанерцепта в комбинации с другой системной терапией или фототерапией псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера. Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Этанерцепт не рекомендуется для лечения больных гранулематозом Вегенера.

Алкогольный гепатит. Применение этанерцепта у пациентов с алкогольным гепатитом не рекомендуется.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом. Сообщалось о случаях развития гипогликемии на фоне терапии этанерцептом у пациентов, принимающих гипогликемические ЛС, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой. Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении этанерцепта не проводилось. В связи с этим, управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.