Борамилан ФС

Бортезомиб – обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S-протеасомы предотвращает селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. Во многих экспериментальных моделях in vivo бортезомиб вызывает замедление роста опухоли, включая множественную миелому. В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

В 1 флаконе содержатся: действующее вещество: бортезомиб (трехмерная форма бороксина) – 2,5 мг, 3 мг или 3,5 мг при пересчете на бортезомиб в форме мономера; вспомогательный компонент: D-маннитол. Растворитель: 0,9% раствор натрия хлорида.

Одновременное применение Борамилана ФС с другими лекарственными средствами возможно только по назначению лечащего врача, это позволит избежать развития нежелательных эффектов.

- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст (отсутствие опыта применения);

- острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

- поражение перикарда.

С осторожностью:

- нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

- тяжелые нарушения функции почек;

- судороги или эпилепсия в анамнезе;

- обмороки;

- диабет ическая нейропатия в анамнезе;

- одновременный прием гипотензивных препаратов;

- обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

- запор;

- риск развития хронической сердечной недостаточности;

- одновременный прием ингибиторов или субстратов изоферментов CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Лечение должно проходить только под наблюдением врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии.
Нельзя вводить раствор препарата интратекально!
Полный анализ крови с подсчетом содержания тромбоцитов и лейкоцитарной формулы необходимо проводить как до начала применения Борамилана ФС, так и во время каждого цикла терапии.
Если содержание тромбоцитов при монотерапии меньше 25 000/мкл и при комбинации с мелфаланом и преднизолоном меньше 30 000/мкл, терапию следует приостановить. Гематологическую токсичность можно лечить, применяя колониестимулирующие факторы, переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы.
Больным рекомендуется назначать противорвотные средства и проводить регидратационную терапию для предотвращения тошноты, рвоты и обезвоживания организма. Следует тщательно поддерживать водно-электролитный баланс, в случае возникновения диареи – принимать противодиарейные средства.
Требуется регулярное наблюдение на предмет развития или ухудшения неврологических симптомов, свидетельствующих о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в случае подтверждения диагноза применение препарата следует отменить.
При нейропатии больному назначают поддерживающую терапию. К симптомам периферической нейропатии относятся: ощущение дискомфорта и/или жжения, парестезия, гиперестезия, гипестезия, слабость, невропатическая боль. При п/к введении бортезомиба вероятность возникновения нейропатии ниже, чем при в/в введении.
При ощущении легкости в голове, головокружении или обмороке больной должен обратиться к врачу, поскольку данные состояния могут указывать на развитие ортостатической гипотензии, требующей снижения дозы препарата и назначения сопутствующей терапии.
При подтверждении диагноза синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии применение препарата следует прекратить.
Для снижения частоты реактивации вируса Herpes zoster рекомендуется профилактическое назначение противовирусных средств.
Из-за риска развития гиперурикемии лечение следует сопровождать регулярным контролем уровня концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. С целью профилактики больному рекомендуется обильное питье, в случае необходимости назначают аллопуринол и препараты для ощелачивания мочи.
При сочетании с гипогликемическими средствами для приема внутрь следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и своевременно корректировать дозу гипогликемических средств.
В период лечения лицам детородного возраста рекомендуется использовать надежные противозачаточные средства.
При развитии реакций иммунокомплексного типа (пролиферативный гломерулонефрит, сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью) следует отменить применение бортезомиба.
Из-за риска развития побочных эффектов (включая головокружение, обморок, зрительные нарушения) в период лечения больному рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Использовать Борамилан ФС следует в строгом соответствии с правилами обращения с противоопухолевыми препаратами!
Готовый раствор лиофилизата предназначен для в/в и п/к введения.
Концентрация 1 мл раствора для в/в введения должна составлять 1 мг, для п/к – 2,5 мг.
Лиофилизат можно растворять только в 0,9% растворе натрия хлорида!
Раствор для в/в введения готовят, смешивая содержимое флакона с соответствующим объемом 0,9% раствора натрия хлорида (2,5 мл, или 3 мл, или 3,5 мл).
Для п/к введения содержимое флакона в дозе 2,5 мг растворяют в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в дозе 3 мг – в 1,2 мл, в дозе 3,5 – в 1,4 мл.
После растворения препарата полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При наличии цвета или каких-либо включений раствор применению не подлежит.
В/в раствор вводят через центральный или периферический венозный катетер болюсно в течение 3–5секунд, катетер затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида.
П/к препарат вводят в левую или правую область бедра или живота, постоянно меняя место для следующей инъекции и отступая от предыдущей точки как минимум 2,5 см.
П/к вводить препарат нельзя в чувствительные, поврежденные (покраснение, синяки) участки тела. В случае появления местных реакций можно снизить концентрацию раствора или перевести больного на в/в введение Борамилана ФС.
Рекомендованное дозирование для монотерапии: начальная доза – из расчета по 1,3 мг на 1 м2 площади поверхности тела в 1, 4, 8 и 11-й дни, затем следует 10 дней перерыва. 1 цикл составляет 21 день. Процедура введения препарата должна проводиться всегда в одно время суток, перерыв между инъекциями не должен быть меньше 72 часов. Степень клинического ответа оценивают после третьего и пятого циклов терапии.
Больным с полным клиническим ответом дополнительно назначают 2 цикла лечения.
Если лечение длится более 8-ми циклов, кроме стандартной схемы можно применять схему поддерживающей терапии с введением препарата в 1, 8, 15 и 22-й дни и последующим периодом отдыха в течение 13 дней (с 23 по 35 день).
При прогрессировании заболевания после 2 циклов или стабилизации после 4 циклов терапии для достижения клинического ответа можно назначить Борамилан ФС в комбинации с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон принимают внутрь: 20 мг в день введения бортезомиба и 20 мг на следующий после введения день. Суммарная доза дексаметазона на 3 недели (1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни) составляет 160 мг.
Если на фоне применения препарата у больного диагностирован любой негематологический токсический эффект 3-й степени (кроме нейропатии) или развилась гематологическая токсичность 4-й степени, лечение следует приостановить. После снятия симптомов токсичности возобновлять лечение следует в сниженной на 25% дозе. Если интоксикация не проходит или вновь появляется при минимальной дозе, то решение о целесообразности дальнейшего применения препарата должен принимать врач.
В случае появления нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии на фоне применения бортезомиба дозу препарата необходимо изменить.
Рекомендованная коррекция разовой дозы при развитии периферической двигательной или сенсорной нейропатии и/или нейропатической боли с учетом степени их тяжести:

• 1 степень с парестезией и/или угасанием рефлексов без утраты функции и боли: коррекция не требуется; 
• 1 степень с болью или 2 степень с нарушением функции, но сохранением повседневной активности: по 1 мг на 1 м2 поверхности тела; 
• 2 степень с болью или 3 степень с нарушением повседневной активности: временно отменить применение препарата, после снятия симптомов токсичности возобновить терапию в дозе 0,7 мг на 1 м2 с частотой введения 1 раз в неделю; 
• 4 степень сенсорной нейропатии с риском инвалидности или двигательной нейропатии, угрожающей жизни, или риском развития паралича: отмена препарата. 

При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Борамилан ФС необходимо вводить после процедуры диализа, чтобы не снизить концентрацию препарата в крови.
При легкой степени нарушений функции печени изменение начальной дозы не требуется. При средней и тяжелой степени нарушений функции печени коррекция начальной дозы препарата производится с учетом концентрации билирубина в крови.
При средней степени нарушений [с уровнем билирубина, превышающим в 1,5–3 раза верхнюю границу нормы (ВГН)] и тяжелой степени (с уровнем билирубина более чем в 3 раза превышающем ВГН) больному в течение первого цикла назначают препарат в дозе 0,7 мг на 1 м2. В следующих циклах разовую дозу назначают с учетом переносимости препарата: или повышают до 1 мг на 1 м2 поверхности тела, или снижают до 0,5 мг на 1 м2.
Больным с нелеченной ранее множественной миеломой Борамилан ФС применяют в комбинации с пероральным приемом преднизона и мелфалана. 1 цикл терапии состоит из 6-ти недель, всего проводят 9 циклов. Кратность применения препарата с 1 по 4 цикл составляет 2 раза в неделю, с 5 по 9 цикл – 1 раз в неделю.
Перед началом каждого цикла комбинированной терапии необходимо проводить исследование крови. Начинать лечение можно при показателе уровня тромбоцитов выше 70 000/мкл, абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) более 1000/мкл. Негематологическая токсичность должна соответствовать 1 степени или исходному уровню.
Если показатели крови меньше нормы или негематологическая токсичность выше 1 степени, требуется коррекция режима дозирования.

- множественная миелома

- мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии

• со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром); частота неизвестна – лейкоцитоз, коагулопатия; 
• со стороны сосудов: часто – гематома, флебит, снижение артериального давления (АД), повышение АД, постуральная (ортостатическая) гипотензия; нечасто – приливы крови, васкулит, пурпура, внутримозговое кровоизлияние, петехии, субарахноидальное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, изменение окраски вен, инсульт, экхимоз, набухание вен, кровоточивость ран; редко – эмболия периферических сосудов, эмболия легочной артерии; частота неизвестна – тромбофлебит, тромбоз глубоких вен; 
• со стороны сердца: часто – инфаркт миокарда, кардиогенный шок, стенокардия, остановка сердца, гипокинезия желудочков, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, отек легких (включая острую форму), полная атриовентрикулярная блокада, остановка синусового узла, ощущение сердцебиения, тахикардия (включая синусовую и суправентрикулярную), фибрилляция предсердий, аритмия; нечасто – трепетание предсердий, брадикардия, легочная гипертензия, застой крови в малом круге кровообращения; редко – перикардит, снижение фракции выброса левого желудочка, желудочковые аритмии, тампонада сердца; 
• со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто – снижение аппетита, тошнота, рвота, запор, диарея; часто – икота, диспепсия, сухость во рту, стоматит, боли в области живота, жидкий стул, метеоризм, боли в горле и глотке; нечасто – колит, повышение аппетита, отрыжка, эзофагит, острый панкреатит, мелена, энтерит, кровотечение из ЖКТ, паралитическая кишечная непроходимость, дисфагия, петехии слизистой оболочки полости рта, боли в области селезенки, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке; редко – хейлит, ишемический колит, асцит, перитонит; 
• со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, парестезия, периферическая нейропатия; часто – головокружение (не включая вертиго), тремор, полинейропатия, гипестезия, извращение вкуса, дизестезия; нечасто – судороги, обморок, парез, периферическая двигательная нейропатия, параплегия, потеря вкуса, нарушение концентрации внимания, когнитивные расстройства, сонливость, постуральное головокружение, нарушения речи, мононейропатия, синдром беспокойных ног; редко – вегетативная нейропатия, энцефалопатия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии; 
• со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка; часто – кашель, одышка при физических нагрузках, ринорея, носовое кровотечение; нечасто – гипоксия, тахипноэ, заложенность носа, остановка дыхания, бронхоспазм, свистящее дыхание, плевральный выпот, респираторный алкалоз, боль в придаточных пазухах носа, ринит, хрипота, ортопноэ, кровохарканье, гипервентиляция легких, чувство стеснения в горле, боли в области грудной клетки; редко – пневмонит, пневмония (включая интерстициальную), легочная гипертензия, синдром острой дыхательной недостаточности, дыхательная недостаточность, острое диффузное инфильтративное поражение легких, альвеолярное кровоизлияние в легкое; 
• со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – дизурия, нарушение функции почек; нечасто – олигурия, почечная недостаточность (включая острую форму), почечная колика, протеинурия, гематурия, частые мочеиспускания, задержка мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, недержание мочи, боль в пояснице; 
• со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гипопротеинемия, гипербилирубинемия, гепатит, кровоизлияние в печень, увеличение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы; редко – гепатомегалия, печеночная недостаточность, желчнокаменная болезнь, цитомегаловирусный гепатит; 
• со стороны психики: часто – депрессия, бессонница, спутанность сознания, тревожность; нечасто – бред, галлюцинации, возбуждение, перепады настроения, нарушения сна, изменения психического статуса, необычные сновидения, раздражительность; редко – расстройство ориентации, суицидальный настрой, снижение либидо, делирий; 
• со стороны органа зрения: часто – боль в глазах, понижение четкости зрения; нечасто – сухость глаз, кровоизлияние в глаз, конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, усиленное слезотечение; редко – офтальмогерпес, слепота, оптическая нейропатия; частота неизвестна – диплопия; 
• со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – нарушение слуха, звон в ушах; редко – двусторонняя глухота; со стороны эндокринной системы: нечасто – нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ); редко – гипотиреоз; частота неизвестна – гипертиреоз, гиперкортицизм; 
• со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – миалгия; часто – мышечные судороги, слабость мышц, боли в конечностях, костно-мышечные боли, боли в костях, боли в спине, артралгия; нечасто – ригидность мышц, мышечные спазмы и/или подергивания, тугоподвижность суставов, отеки суставов, боль в челюстях; 
• нарушения метаболизма: часто – гипокалиемия, обезвоживание, гипергликемия; нечасто – гипокальциемия, кахексия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гипогликемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гипомагниемия, дефицит витамина В12; 
• со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность; редко – амилоидоз, анафилактический шок, отек Квинке; 
• со стороны репродуктивной системы: нечасто – эректильная дисфункция, боль в яичке; редко – простатит; 
• дерматологические реакции: очень часто – кожная сыпь; часто – зуд, крапивница, окологлазничный отек, покраснения, зудящая сыпь, усиление потоотделения, экзема, сухость кожи; нечасто – фотосенсибилизация, эритематозная сыпь, кровоподтек, макулезная сыпь, генерализованный зуд, папулезная сыпь, генерализованная сыпь, псориаз, отек лица и/или век, дерматит, поражение ногтей, алопеция, изменение пигментации кожи, изменение структуры волос, атопический дерматит, ночная потливость, узелки на коже, ихтиоз; редко – синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз); очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; 
• лабораторно-инструментальные показатели: часто – увеличение активности лактатдегидрогеназы в крови; нечасто – рост концентрации мочевины в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение уровня гидрокарбонатов в крови, увеличение активности амилазы крови, повышение уровня содержания C-реактивного белка; редко – удлинение интервала QT и другие отклонения от нормы электрокардиографии (ЭКГ), нарушение показателя международного нормализованного отношения, понижение кислотности желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение содержания тропонина I; 
• местные реакции: нечасто – гиперемия и чувство жжения в месте инъекции, боль, флебит; в случае экстравазации – воспаление подкожно-жировой клетчатки; 
• прочие: очень часто – увеличение температуры тела, повышенная утомляемость, грибковые инфекции, герпес простой, опоясывающий герпес (включая диссеминированный); часто – слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, астения, периферические отеки, снижение веса тела, присоединение вторичных инфекций, отеки; нечасто – озноб, боль в паху, чувство сдавленности и/или дискомфорт в грудной клетке, невралгия, повышение веса тела, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли; редко – септический шок, герпетический менингоэнцефалит; очень редко – прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. 

Следует отметить, что побочные эффекты при монотерапии и применении бортезомиба в комбинации с преднизоном и мелфаланом аналогичны.

Хранить в недоступном для света месте при температуре до 25 °C. Беречь от детей.
Готовый раствор при температуре хранения до 25 °C и естественном освещении пригоден к применению в течение 8 часов.

3 года.