Ликсумия

Германия

Фармакодинамика. Ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков. Действие ликсисенатида связано с его специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, приводящим к увеличению внутриклеточного содержания цАМФ. Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на гипергликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию. Показана тенденция к инсулинотропной активности ликсисенатида, включая увеличение биосинтеза инсулина и стимуляцию бета-клеток панкреатических островков у животных. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела. Фармакодинамические эффекты: При введении 1 раз в сутки пациентам с сахарным диабетом типа 2 ликсисенатид улучшает гликемический контроль за счет быстро развивающегося после его введения и продолжительного снижения концентрации глюкозы в крови после еды и натощак. Этот эффект ликсисенатида на концентрацию глюкозы в крови после еды был подтвержден в 4-недельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения ликсисенатида с применением лираглутида 1,8 мг 1 раз в сутки. Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки продемонстрировал большее снижение площади под кривой концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи по сравнению с применением лираглутида 1,8 мг один раз в сутки: уменьшение по сравнению с исходным значением AUC0:30–4:30 ч для концентрации глюкозы в крови после стандартного приема пищи составляло: −227,25 ч·мг/дл (−12,61 ч·ммоль/л) в группе ликсисенатида и −72,83 ч·мг/дл (−4,04 ч·ммоль/л) в группе лираглутида. - Клиническая эффективность и безопасность Влияние препарата Ликсумия® на гликемический контроль было изучено в 6 рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях и одном рандомизированном, открытом, контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании, в которые, в общей сложности, вошло 3825 пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ликсисенатид применялся у 2445 пациентов (48,2% мужчин и 51,8% женщин). 768 пациентов (447 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) были ≥ 65 лет и 103 пациента (57 пациентов были рандомизированы для приема ликсисенатида) ≥ 75 лет. Завершенные клинические исследования III фазы показали, что 90% пациентов к концу 24-недельного периода лечения продолжали лечение препаратом Ликсумия® в поддерживающей дозе 20 мкг 1 раз в сутки. - Влияние на гликемический контроль При применении препарата Ликсумия® отмечено большее по сравнению с плацебо снижение показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1C) в крови (независимо от сопутствующего лечения). Кроме этого, препарат Ликсумия® при однократном введении в течение суток показал не меньшее снижение показателя HbA1C, чем эксенатид при двукратном введении в течение суток. Это влияние на снижение показателя HbA1C сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет. Снижение показателя HbA1C было достоверным при ежедневном однократном введении препарата Ликсумия®, как утром, так и вечером. - Добавление ликсисенатида к лечению пероральными гипогликемическими препаратами Препарат Ликсумия® в сочетании с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или комбинациями этих препаратов в конце 24-недельного периода лечения по сравнению с плацебо, показал клинически и статистически значимое снижение показателя HbA1C, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды (проба со стандартной пищевой нагрузкой). - Добавление ликсисенатида к монотерапии метформином В плацебо-контролируемых исследованиях добавление ликсисенатида к метформину приводило к снижению показателя HbA1C на 0,83 и 0,42% при добавлении плацебо. Процент пациентов, достигших снижения показателя HbA1C до <7%, составлял 43% в группе ликсисенатида и 24% в группе плацебо. В контролируемом активным препаратом (эксенатид) исследовании в конце основного 24-недельного периода лечения однократное в течение суток введение препарата Ликсумия® показало не меньшее снижение показателя HbA1C по сравнению с двукратным в течение суток введением эксенатида (соответственно на 0,79 и 0,96%); при этом наблюдался практически одинаковый процент пациентов, достигших снижения показателя HbA1C до <7%: 48,5% в группе ликсисенатида и 49,8% в группе эксенатида. - Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и в сочетании с метформином Добавление ликсисенатида к лечению одним из пероральных гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины в монотерапии и сочетании с метформином приводило к снижению показателя HbA1C на 0,85% по сравнению с таковым при добавлении плацебо, составляющим −0,1%. Процент пациентов, достигших снижения показателя HbA1C до <7%, составлял 36,4% при добавлении ликсисенатида и 13,5% при добавлении плацебо. - Добавление ликсисенатида к комбинированной терапии, включающей базальный инсулин Препарат Ликсумия® при его совместном применении с базальным инсулином в монотерапии или комбинацией базального инсулина с метформином, или комбинацией базального инсулина с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины вызывал статистически значимое снижение показателя HbA1C и концентрации глюкозы через 2 ч после стандартного приема пищи по сравнению с плацебо. К концу основного 24-недельного периода лечения в группе препарата Ликсумия® по сравнению с группой плацебо наблюдалось большее снижение суточной дозы инсулина по сравнению с его дозами до добавления к лечению препарата Ликсумия®. - Влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак В плацебо-контролируемых исследованиях средние значения снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак, достигаемого при лечении препаратом Ликсумия® к концу 24-недельного периода лечения, находились в диапазоне от −0,42 до −1,19 ммоль/л. - Влияние на постпрандиальную (после приема пищи) концентрацию глюкозы в крови Лечение препаратом Ликсумия®, независимо от сопутствующей терапии, приводило к статистически превосходящему эффект плацебо снижению 2-часовой постпрандиальной (определяемой через 2 ч после стандартного приема пищи) концентрации глюкозы в крови. К концу 24-недельного периода лечения во всех исследованиях, в которых проводилось определение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови, это снижение 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови находилось в диапазоне от −4,51 до −7,96 ммоль/л (по сравнению со значениями 2-часовой постпрандиальной концентрации глюкозы в крови до применения препарата Ликсумия®); у 26,2–46,8% пациентов наблюдались 2-часовые постпрандиальные концентрации глюкозы в крови ниже 7,8 ммоль/л. - Влияние на массу тела Во всех контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия® в комбинации с метформином, базальным инсулином и/или пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины к концу основного 24-недельного периода лечения приводило к среднему снижению массы тела до −2,96 кг, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет. Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты. - Влияние на функцию бета-клеток панкреатических островков Препарат Ликсумия® улучшает функцию бета-клеток панкреатических островков, определяемую с помощью гомеостатической модели для оценки функции бета-клеток (HOMA-β, homeostatic model assessment). У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=20) после однократного введения препарата Ликсумия® было продемонстрировано восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. - Влияние на ЧСС В плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы не наблюдалось увеличение средних значений ЧСС. В 4-недельном клиническом исследовании по сравнению с лираглутидом в группе ликсисенатида (20 мкг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось в среднем на 3,6 уд./мин, а в группе лираглутида (1,8 мг 1 раз в сутки) ЧСС уменьшалось на 5,3 уд./мин. - Влияние на АД В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы наблюдалось снижение средних значений сАД и дАД на 2,1 мм рт. ст. и 1,5 мм рт. ст. соответственно. Фармакокинетика: Абсорбция. После п/к введения ликсисенатида пациентам с сахарным диабетом типа 2 скорость его абсорбции является высокой и не зависит от введенной дозы. Независимо от дозы и того, вводился ли ликсисенатид однократно или ежедневно многократно, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 медиана Tmax ликсисенатида в крови составляет 1–3,5 ч. Отсутствуют клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида, когда он вводится п/к в область живота, бедра или плеча. Распределение. Ликсисенатид имеет умеренную степень связи с белками крови у человека (55%). Независимо от вводимой дозы, Vd после п/к введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 составляет 90–140 л после однократного введения и 90–120 л при повторном введении (в состоянии достижения Css ликсисенатида в крови). Метаболизм. Как пептид ликсисенатид выводится с помощью гломерулярной фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и метаболической деградацией, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вовлекаются в белковый обмен. Выведение. После повторного введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 среднее значение T1/2 обычно находилось в диапазоне 1,5–4,5 ч, и среднее значение клиренса находилось в диапазоне 20–67 л/ч (в состоянии достижения Css ликсисенатида в крови). Особые группы пациентов Половая принадлежность. По данным анализа популяционных фармакокинетических данных, половая принадлежность не влияет на фармакокинетику ликсисенатида. Пациенты пожилого возраста. По данным анализа популяционных фармакокинетических показателей у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и анализа фармакокинетических исследований, проведенных у лиц пожилого возраста без сахарного диабета, возраст не оказывает клинически значимое воздействие на фармакокинетику ликсисенатида. Этническая принадлежность. По данным фармакокинетических исследований, проведенных у лиц европеоидной расы, японцев и китайцев, этническая принадлежность не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику ликсисенатида. Печеночная недостаточность. Так как ликсисенатид выводится главным образом почками, не проводились никакие фармакокинетические исследования у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида. Почечная недостаточность. Не наблюдались значимые различия в средних значениях клиренса, Cmax в крови и AUC ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности легкой степени. При увеличении степени тяжести недостаточности средние значения Cmax и AUC увеличивались.

Раствор для подкожного введения, 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза). В картридже из бесцветного стекла (тип I), 3 мл. Картридж укупорен с одной стороны пробкой (ламинат из синтетической изопреновой резины и бромбутиловой резины), обжатой алюминиевым колпачком, с другой стороны закрыт притертым поршнем из бромбутиловой резины. Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку. Для раствора 0,05 мг/мл (10 мкг/доза): по 1 шприц-ручке в картонной пачке, снабженной фиксатором. Для раствора 0,1 мг/мл (20 мкг/доза): по 1, 2 или 6 шприц-ручек в картонной пачке, снабженной фиксатором. Комплект: по 1 шприц-ручке с раствором 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 1 шприц-ручке с раствором 0,1 мг/мл (20 мкг/доза) в картонной пачке, снабженной фиксатором. Состав: 1) Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный 1 мл.: Ликсисенатид - 0.05 мг Вспомогательные вещества: глицерол 85% - 18 мг, натрия ацетата тригидрат - 3.5 мг, метионин - 3 мг, метакрезол - 2.7 мг, хлористоводородной кислоты раствор 1 М или натрия гидроксида раствор 1 М - до pH 4.5, вода д/и - до 1 мл. 2) Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный 1 мл.: Ликсисенатид - 0.1 мг Вспомогательные вещества: глицерол 85% - 18 мг, натрия ацетата тригидрат - 3.5 мг, метионин - 3 мг, метакрезол - 2.7 мг, хлористоводородной кислоты раствор 1 М или натрия гидроксида раствор 1 М - до pH 4.5, вода д/и - до 1 мл. 3) Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный 1 мл.: Ликсисенатид - 0.05 мг Вспомогательные вещества: глицерол 85% - 18 мг, натрия ацетата тригидрат - 3.5 мг, метионин - 3 мг, метакрезол - 2.7 мг, хлористоводородной кислоты раствор 1 М или натрия гидроксида раствор 1 М - до pH 4.5, вода д/и - до 1 мл. 4) Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный 1 мл.: Ликсисенатид - 0.1 мг Вспомогательные вещества: глицерол 85% - 18 мг, натрия ацетата тригидрат - 3.5 мг, метионин - 3 мг, метакрезол - 2.7 мг, хлористоводородной кислоты раствор 1 М или натрия гидроксида раствор 1 М - до pH 4.5, вода д/и - до 1 мл.

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома Р450. В in vitro исследованиях, проведенных у человека, ликсисенатид не нарушал активность протестированных изоферментов цитохрома Р450 или транспортеров. Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Для принимаемых внутрь лекарственных препаратов, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, пациентам следует рекомендовать принимать эти лекарственные препараты как минимум за 1 ч до или спустя 11 ч после инъекции ликсисенатида. - Парацетамол После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг, AUC и T1/2 парацетамола не изменялись, независимо от времени его приема (до или после инъекции ликсисенатида). При приеме через 1 или 4 ч после инъекции 10 мкг ликсисенатида Cmax парацетамола снижалась на 29 и 31% соответственно, а медиана Tmax увеличивалось на 4,5 и 2 ч соответственно. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы парацетамола при его применении совместно с ликсисенатидом. - Пероральные контрацептивные ЛС После однократного приема внутрь перорального контрацептивного лекарственного препарата (этинилэстрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) за 1 ч до или спустя 11 ч после п/к инъекции ликсисенатида Cmax, AUC, T1/2 и Tmax этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись. Прием внутрь этинилэстрадиола и левоноргестрела через 1 или 4 ч после п/к инъекции ликсисенатида не оказывал влияние на их AUC и T1/2, в то время как Cmax этинилэстрадиола снижалась на 52% (при приеме через 1 ч) и 39% (при приеме через 4 ч), а Cmax левоноргестрела снижалась на 46% (при приеме через 1 ч) и 20% (при приеме через 4 ч), а также медиана Tmax увеличивалась на 2–4 ч. Снижение Cmax имеет ограниченное клиническое значение, и не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивных препаратов. - Аторвастатин При одновременном применении утром ликсисенатида и аторвастатина в дозе 40 мг системная экспозиция аторвастатина не изменялась, его Cmax незначительно снижалась, а Tmax увеличивалось на 1,5–4 ч. Если аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид утром, то не наблюдалось увеличение Tmax, но AUC и Cmax увеличивались на 27 и 66% соответственно. Эти изменения не были клинически значимыми, и поэтому не требуется коррекция дозы аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом. - Варфарин После одновременного применения варфарина 25 мг и ликсисенатида не наблюдалось влияние на AUC или МНО, в то время как Tmax увеличивалось до 7 ч. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы варфарина при его совместном применении с ликсисенатидом. - Дигоксин После одновременного применения ликсисенатида и дигоксина в дозе 0,25 мг AUC дигоксина не изменялась, Tmax увеличивалось на 1,5 ч и Cmax уменьшалось на 26%. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы дигоксина при его совместном применении с ликсисенатидом. - Рамиприл После одновременного применения ликсисенатида и рамиприла в дозе 5 мг в течение 7 дней AUC рамиприла увеличивалась на 21%, в то время как Cmax снижалась на 63%. AUC и Cmax активного метаболита (рамиприлат) не изменялись. Tmax рамиприла и рамиприлата увеличивалось приблизительно на 2,5 ч. Исходя из этих данных, не требуется коррекция дозы рамиприла при его совместном применении с ликсисенатидом.

Симптомы: во время 13-недельного клинического исследования пациентам с сахарным диабетом типа 2 вводились дозы ликсисенатида до 30 мкг 2 раза в сутки. Эти дозы хорошо переносились, наблюдалось только увеличение частоты возникновения нарушений со стороны ЖКТ. Лечение: в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента, следует проводить соответствующую поддерживающую терапию, а доза препарата Ликсумия® должна быть снижена до предписанной.

— гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата; — беременность; — период грудного вскармливания; — сахарный диабет 1 типа; — диабетический кетоацидоз; — тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез; — тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); — дети и подростки до 18 лет. С осторожностью: при панкреатите в анамнезе.

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия® у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, и его применение у таких пациентов противопоказано. Применение препарата Ликсумия® при диабетическом кетоацидозе противопоказано. - Риск панкреатита Применение агонистов рецепторов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Характерным симптомом острого панкреатита являются длительно сохраняющиеся сильные боли в животе. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить лечение препаратом Ликсумия®; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять лечение препаратом Ликсумия® нельзя. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. - Применение при тяжелом гастропарезе Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может ассоциироваться с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение препарата Ликсумия у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез, до настоящего времени не изучалось, и поэтому у таких пациентов применение препарата Ликсумия® противопоказано. - Риск развития гипогликемии Пациенты, получающие лечение препаратом Ликсумия® в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или с комбинацией базального инсулина и перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. Для уменьшения риска развития гипогликемии может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина. - Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Не проводилось исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При применении препарата в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином пациенты должны быть информированы о необходимости соблюдения мер предосторожности для предупреждения возникновения гипогликемии во время управления транспортными средствами или при занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Дозы Начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия один раз в сутки в течение 14 дней. Затем доза препарата Ликсумия должна быть увеличена до 20 мкг один раз в сутки. Эта доза является поддерживающей. Когда препарат Ликсумия добавляется к уже проводимой терапии метформином, прием метформина может быть продолжен без изменения его дозы. Когда препарат Ликсумия добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или к терапии комбинацией перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина, для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. раздел «Особые указания»). Применение препарата Ликсумия не требует специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. Однако при применении его в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином может потребоваться мониторинг концентрации глюкозы в крови или самоконтроль (контроль самим пациентом) концентрации глюкозы в крови для коррекции дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией. Препарат Ликсумия показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами: — метформином; — пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины; — комбинацией этих лекарственных средств. Препарат Ликсумия показан в комбинации с базальным инсулином: — в монотерапии; — в комбинации с метформином; — в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать). Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

Санофи-Авентис