Клиническая фармакология
Фармакотерапевтическая группа: холинэстеразы ингибитор + деменции средство лечения
Код АТХ: N06DA52
Фармакодинамика
Донепезил
Донепезил - селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне центральной нервной системы (ЦНС). После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63,6 и 77,3%. Ингибирование АХЭ в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями оценки по шкале ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера). Возможное влияние на нейропатологические изменения не изучалось.
Мемантин
Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NМDА- рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.
Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NМDА-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.
Фармакокинетика
Донепезил
Всасывание
Донепезил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Максимальная концентрация (Cmax) донепезила в плазме крови составляет 18,81 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 10 мг, Cmax достигается примерно через 2-2,5 часа после приема внутрь. Плазменные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе. Период полувыведения (T1/2) из плазмы составляет примерно 46 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния (обычно в течение 2-3 недель после начала терапии). После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.
В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4-7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объема распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.
Распределение
Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами (около 75%) и альфа1-кислым гликопротеином. Сведений о связывании с белками плазмы крови его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Метаболизм и выведение
Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, в основном почками: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения М1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и М2 (продукты глюкуронирования М1 и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с Т1/2 около 46 ч. Пол, раса, и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.
Мемантин
Всасывание
Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%, Сmax в плазме крови составляет 23,27 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 20 мг и достигается в течение примерно 3,5-4 часов (tmах). Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.
Распределение
Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне от 70 до 150 нг/мл (0,5-1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0,52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - это N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6- гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NМDА-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался. В исследовании перорального приема 14С-мемантина в среднем 84% введенной дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99% - через почки.
Выведение
Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с Т1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73м2, при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.
Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.
Линейность
Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.
Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (ki = константа ингибирования) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.
Специальные указания
Донепезил
Лечение должен назначать и проводить врач-специалист, имеющий опыт ведения пациентов с болезнью Альцгеймера. Диагноз заболевания должен быть поставлен в соответствии с общепринятыми критериями (например, DSM-IV — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам четвертого пересмотра, Международная классификация болезней десятого пересмотра [МКБ- 10]). Лечение может проводиться только при наличии лица, способного контролировать прием лекарственных средств. Лечение проводится до тех пор, пока существует терапевтический эффект, который должен регулярно оцениваться. При отсутствии лечебного эффекта прием препарата необходимо прекратить. После отмены препарата его эффект постепенно исчезает. Сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема донепезила нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Эффективность донепезила у пациентов с другими типами деменции, кроме деменции альцгеймеровского типа, или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.
Анестезия
Будучи ингибитором АХЭ донепезил может усиливать сукцинилхолиновый тип мышечной релаксации при проведении анестезии.
Сердечно-сосудистые нарушения
Донепезил также может оказывать ваготонический эффект на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Поэтому он должен с осторожностью применяться у пациентов с синдромом слабости синусового узла, тяжелой аритмией, суправентрикулярными нарушениями проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокады).
Нарушения функции желудочно-кишечного тракта
Пациенты с риском развития язвы (например, пациенты с язвенной болезнью в анамнезе или получающие нестероидные противовоспалительные препараты) должны находиться под тщательным наблюдением, т. к. холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. В то же время в плацебо- контролируемых клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо.
Неврологические нарушения
Будучи холиномиметиком донепезил может вызывать генерализованные судорожные приступы, хотя они могут быть и проявлением болезни Альцгеймера.
Злокачественный нейролептический синдром
Сообщалось о редких случаях развития 3HC, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.
ЗНС - потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Если у пациента развились признаки и симптомы ЗHC или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.
Нарушение функции легких
Особую осторожность следует соблюдать при назначении донепезила пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Донепезил нельзя назначать одновременно с ингибиторами АХЭ, холиномиметиками и холиноблокаторами.
Тяжелые нарушения функции печени
Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Смертность в клинических исследованиях у пациентов с сосудистой деменцией
Было проверено три клинических исследования донепезила продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для диагностики СД и исключения деменции при болезни Альцгеймера у пациентов с деменцией. В первом исследовании частота смертельных случаев была 2/198 (1,0%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2,4 %) в группе получающей, 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3,5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота смертельных случаев была 4/208 (1,9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1,4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0,5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота смертельных случаев была 11/648 (1,7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0 %) в группе плацебо. В трех исследованиях частота смертельных случаев у пациентов с СД во всех группах донепезила гидрохлорида была выше (1,7 %), чем в группе плацебо (1,1 %), однако данное различие не было статистически значимым. Большинство случаев смерти среди пациентов, принимавших донепезила гидрохлорид или плацебо, наступало в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми для популяции пациентов пожилого возраста с сопутствующими поражениями сосудов. По результатам анализа серьезных фатальных и не фатальных сосудистых осложнений не выявлено различий по частоте встречаемости в группах донепезила гидрохлорида и плацебо.
В объединенных данных исследований болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединенных данных этих же исследований болезни Альцгеймера с данными других исследований деменции, включая СД (n = 6888), показатели смертности в группах плацебо численно превышали такие же показатели в группах донепезила гидрохлорида.
Мемантин
С осторожностью назначают больным тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в том числе, в анамнезе), одновременное применение антагонистов NМDА-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных желудочных буферов), тяжелые инфекции мочевыводящих путей, инфаркт миокарда (в анамнезе), сердечная недостаточность III-IV функциональный класс (по классификации NYНА), неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, мышечные судороги (особенно в начале лечения или при повышении дозы), мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным и механизмами.
Взаимодействие
Донепезил
Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридизина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила.
У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезлла в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого- либо влияния на двигательную активность.
Ингибиторы изофермента системы цитохрома P450 (СYР) 3A4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетии) или ингибиторы СYР3A4 и СYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента СYP3A4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов СYР3А4 и СYР2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью.
Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропии, дифеигидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и β-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧCC.
Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими средствами
Мемантин
Учитывая фармакологическое действие и механизм действия мемантина, возможны следующие взаимодействия:
Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NМDА-антагонистами, такими как мемантин. При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться. Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы.
Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NМDА-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану. В литературе также имеется один опубликованный отчет о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.
Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения концентраций в плазме крови.
Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приеме с мемантином.
Были зарегистрированы единичные случаи повышения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или MHO.
В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий активного вещества мемантина с активным веществом глибенкламидом/метформином или донепезилом.
В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.
Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3А, флавин-монооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.
Побочные действия
Нежелательные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением органов и систем органов) и по частоте встречаемости:
очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до 1/100), редко (> l /10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют).
Инфекции и инвазии
Грибковая инфекция - Нечасто( мемантин),
Назофарингит - Часто (донепезил).
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность к компонентам препарата - Часто (мемантин).
Нарушения обмена веществ и питания
Снижение аппетита - Часто (донепезил).
Нарушения психики
Сомнолентность - Часто (мемантин),
Состояние спутанности сознания - Нечасто (мемантин),
Галлюцинации - Нечасто2 (мемантин), Часто3 (донепезил),
Психотическое расстройство1 - Не установлено3 (мемантин),
Ажитация - Часто3 (донепезил),
Агрессия - Часто3 (донепезил)
Необычные сновидения - Часто3 (донепезил)
Кошмары - Часто3 (донепезил)
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль - Часто (мемантин), Очень часто (донепезил),
Головокружение - Часто (мемантин), Часто (донепезил),
Нарушение поддержания равновесия - Часто (мемантин),
Нарушение походки - Нечасто (мемантин),
Судорожный приступ - Очень редко (мемантин), Нечасто4 (донепезил),
Синкопе - Часто4 (донепезил),
Бессонница - Часто (донепезил),
Экстрапирамидное нарушение - Редко (донепезил),
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - Очень редко (донепезил)
Нарушения со стороны сердца
Сердечная недостаточность - Нечасто (мемантин),
Брадикардия - Нечасто (донепезил),
Синоатриальная блокада - Редко (донепезил),
Атриовентрикулярная блокада - Редко (донепезил).
Нарушения со стороны сосудов
Венозный тромбоз/ тромбоэмболия - Нечасто (мемантин).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка - Часто (мемантин).
Нарушения со стороны Желудочно-кишечного тракта
Запор - Часто (мемантин),
Тошнота - Нечасто (мемантин), Очень часто (донепезил),
Рвота - Нечасто (мемантин), Часто (донепезил),
Панкреатит1 - Не установлено (мемантин),
Диарея - Очень часто (донепезил),
Функциональная желудочно-кишечная патология - Часто (донепезил),
Желудочно–кишечное кровотечение - Нечасто (донепезил),
Гастродуоденальная язва - Нечасто (донепезил),
Гиперсекреция слюнных желез - Нечасто (донепезил).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатит - Не установлено (мемантин), Редко5 (донепезил).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь - Часто (донепезил),
Зуд - Часто (донепезил).
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Мышечные спазмы - Часто (донепезил),
Рабдомиолиз - Очень редко6 (донепезил),
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей
Недержание мочи - Часто (донепезил).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Усталость - Нечасто (мемантин), Часто (донепезил),
Боль - Часто (донепезил).
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение уровня креатинфосфокиназы (ММ) в крови - Нечасто (донезепил),
Повышение печеночных ферментов - Часто (мемантин),
Повышение артериального давления - Часто (мемантин).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур
Происшествие или несчастный случай - Часто (донепезил).
1 Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.
2 Галлюцинации наблюдались главным образом у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.
3 Имеются сообщения о галлюцинациях, необычных сновидениях, кошмарах, возбуждении, агрессии, которые купировались после снижения дозы или отмены препарата.
4 При обследовании пациентов с обмороками или судорожными приступами следует учитывать возможность блокады сердца или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особые указания»).
5 При нарушении функции печени неустановленной этиологии следует рассмотреть отмену препарата.
6 Сообщалось о рабдомиолизе, который развивался независимо от злокачественного нейролептического синдрома (ЗHC), но в непосредственной временной связи с началом терапии донепезилом или с повышением его дозы.
Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении мемантина в клинической практике: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.
При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В рамках пострегистрационного применения мемантина сообщалось о возникновении указанных нежелательных реакций.
Описание
Для дозировки 10 мг +5 мг
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с розоватым оттенком, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.
Для дозировки 10 мг +10 мг
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.
Для дозировки 10 мг +15 мг
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.
Для дозировки 10 мг +20 мг
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.
