Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта; антагонисты серотониновых рецепторов
Код АТХ: А06АX05
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Прукалоприд – это дигидробензофуранкарбоксамид, усиливающий моторику кишечника.
Прукалоприд является селективным, высокоаффинным агонистом 5НТ4-серотониновых рецепторов, что, скорее всего, объясняет его действие на моторику кишечника.
Связывание с другими типами рецепторов in vitro наблюдалось только при концентрациях вещества, превышающих его сродство к 5НТ4-рецепторам по крайней мере в 150 раз. У крыс in vivo прукалоприд в дозах выше 5 мг/кг (в 30-70 раз больше доз, используемых в клинической практике) индуцировал гиперпролактинемию, вызванную антагонистическим действием на рецептор D2.
У собак прукалоприд изменяет характер моторики толстой кишки: стимулирует моторику проксимальных отделов толстой кишки, усиливает моторику гастродуоденальной зоны и ускоряет замедленное опорожнение желудка. Кроме того, прукалоприд вызывает гигантские мигрирующие сокращения. Это эквивалентно усиленной перистальтике
толстой кишки у людей и обеспечивает основную движущую силу дефекации. У собак эффекты, наблюдаемые в желудочно-кишечном тракте, чувствительны к блокаде селективными антагонистами рецепторов 5НТ4, что свидетельствует о том, что наблюдаемые эффекты проявляются посредством селективного действия на рецепторы 5НТ4.
Эти фармакодинамические эффекты прукалоприда были подтверждены на людях с хроническим запором с помощью манометрии в открытом, рандомизированном, перекрестном, «слепом» исследовании, в котором было оценено влияние 2 мг прукалоприда и осмотического слабительного на перистальтику толстой кишки, определяемую количеством высокоамплитудных распространяющихся сокращений толстой кишки (ВАРС, также известных как гигантские мигрирующие сокращения). По сравнению с препаратами осмотического действия прокинетическая стимуляция прукалопридом увеличивала перистальтику толстой кишки, измеряемую по количеству ВАРС в течение 12 часов после его приема (клиническое значение или польза этого механизма действия по сравнению с другими слабительными средствами не оценивалась).
Фармакокинетика
Абсорбция
Прукалоприд быстро всасывается; после однократного перорального приема дозы 2 мг максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-3 часа. Абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90 %. Прием препарата во время еды не влияет на биодоступность.
Распределение
Объем распределения прукалоприда в равновесном состоянии составляет 567 л. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 30 %.
Биотрансформация
Прукалоприд выводится в основном в неизмененном виде. Метаболизм препарата в печени человека in vitro протекает медленно, с образованием небольшого количества метаболитов. После перорального приема человеком 14С-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживается 7 метаболитов. На основной метаболит в экскрементах R107504, приходилось 3,2 % и 3,1 % дозы в моче и кале, соответственно.
Другими метаболитами, идентифицированными и количественно определенными в моче и кале, были R084536 (образованный путем N-деалкилирования – 3 % от дозы) и продукты гидроксилирования (3 % от дозы) и N-окисления (2 % от дозы). Неизмененное действующее вещество составило около 92-94 % от общей радиоактивности плазмы. R107504, R084536, R104065 (образованные путем О-деметилирования) были идентифицированы как второстепенные метаболиты плазмы.
Элиминация
Большая часть перорально принятого прукалоприда выводится в неизменном виде (примерно 60-65 % почками и, по крайней мере, 5 % с калом). Выведение неизмененного прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию. Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный период
полувыведения – примерно 24 часа. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня приема препарата, причем при приеме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз в день минимальная и максимальная концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2,5 и 7 нг/мл, соответственно. При приеме 1 раз в день коэффициент k препарата колеблется от 1,9 до 2,3. Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приеме препарата 1 раз в день его фармакокинетика не зависит от длительности приема.
Особые группы пациентов
Популяционная фармакокинетика
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что общий клиренс прукалоприда коррелирует с клиренсом креатинина и не зависит от возраста, веса тела, пола или расы пациентов.
Лица пожилого возраста
При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день Сmax прукалоприда в плазме крови и площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) были на 26 % и 28 % соответственно больше, чем у молодых пациентов, что может быть связано со снижением функции почек у пожилых людей.
Почечная недостаточность
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов со слабым (клиренс креатинина 50-79 мл/мин) и умеренно выраженным (клиренс креатинина 25-49 мл/мин) нарушением функции почек концентрация прукалоприда в плазме крови после однократного приема в дозе 2 мг была повышена на 25 % и 51 % соответственно. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 24 мл/мин) концентрация прукалоприда в плазме крови была в 2,3 раза выше, чем у здоровых людей.
Печеночная недостаточность
Около 35 % прукалоприда выводится экстраренально. В небольшом фармакокинетическом исследовании Сmax и AUC прукалоприда были в среднем на 10-20 % выше у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по
сравнению со здоровыми субъектами.
