Фармакотерапевтическая группа:
-
противовирусное (ВИЧ) средство
Код ATX:
J05AR20
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат, при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от < 0,05 до 6,6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нмоль (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (М, N, О), в том числе субтипы А, В, С, D, Е, F и G (ЭК50 от < 0,05 до 1,71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50 =1,1 нмоль).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0,007 до 0,075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0,007 до 1,5 мкмоль).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N, О), в том числе в отношении субтипов А, В, С, D, Е, F и G (ЕС50 в диапазоне от 0,10 до 12,0 нмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).
Резистентность
In vitro
В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены Т66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена К70Е в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
Среди пациентов исследования Фазы 3, ранее не получавших лечения, и пациентов с вирусологической супрессией исследования фазы 3, получавших препарат Биктарви, не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшими на фоне лечения генотипическими или фенотипическими заменами, приводящими к резистентности к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=10 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, неделя 48, неделя 96 (исследование ранее не получавших лечения) или на момент преждевременного прекращения приема препарата). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности ингибитора интегразы с мутацией Q148H + G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был < 50 копий/мл с 4-ой по 96-ую неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности ингибитора интегразы с мутацией Т97А); у всех уровень РНК ВИЧ-1 был < 50 копий/мл на последнем визите – на 96-ой неделе.
Перекрестная резистентность
Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы (ИИ) клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более, чем в 2,5-раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, Т97А и Е138А/К. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 ингибиторы протеазы (ИП)-резистентных ВИЧ-1 мутантных клонов, по сравнению с диким штаммом.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Замены K65R и К70Е приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину, ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви) максимальная концентрация биктегравира в плазме достигается через 2,0-4,0 часа. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: Сmax = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau = 102 мкг•ч/мл (26,9%), и Ctrough = 2,61 мкг/мл (35,2%).
После приема препарата B/F/TAF внутрь эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 1,5-2,0 часа. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: Сmax = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau = 12,3 мкг•ч/мл (29,2%), и Ctrough = 0,096 мкг/мл (37,4%).
После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 0,5-2,0 часа. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48% и 63%, соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: Сmax = 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau = 0,142 мкг•ч/мл (17,3%).
Распределение
Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения максимальной концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови была ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло 0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.
Метаболизм
Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [14С]-биктегравира, ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-ВIС-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. Тридцать пять процентов от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.
После приема [14С]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено. Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составлял приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в том числе лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo, тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира в МКПК в 4 раза выше и в плазме на 90% ниже, чем прием внутрь 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.
Выведение
Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы) Период полувыведения из плазмы составляет 17,3 часа.
Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 часов.
Тенофовира алафенамид выводится из организма после его биотрансформации в тенофовир. Медиана периода полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часов и 32,37 часов, соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции.
Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.
Линейность
Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Клинически значимой разницы в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми лицами и больными с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный КК < 30 мл/мин) выявлено не было. На сегодняшний день отсутствуют данные относительно фармакокинетики биктегравира и тенофовира алафенамида у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) была выше (33,7 мкг•ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг•ч/мл).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида.
Возраст пол и расовая принадлежность
Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
