Фармакологическое действие
Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах.
Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 9-12 месяцев после завершения терапии.
Антитела к ритуксимабу у 67 обследованных больных при лечении CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы препаратом Реддитукс® не выявлены.
Фармакокинетика:
Неходжкинская лимфома
У больных с рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его период полувыведения (Т1/2) возрастают при увеличении дозы. После первой внутривенной инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба - 76,3 ч, после четвертой инфузии - 205,8 ч, максимальная концентрация (Сmах) после первой инфузии 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии - 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс - 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены.
При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Побочные действия
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, лихорадка, зуд, крапивница, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-CHOP: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей - назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких; инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, реактивация вирусного гепатита В, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, панцитопения (через 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, сывороточная болезнь; увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом), боли в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение и/или понижение артериального давления (в т.ч. в виде реакции на введение), ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда, васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипэстезии, мигрень, невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии - вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом, нарушение сна, возбуждение.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания, нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция, тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, бактериемия.
Особые категории больных
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-4 степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Как принимать, курс приема и дозировка
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Так как препарат Реддитукс® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный раствор для инфузий препарата Реддитукс® стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре (до 25 °С) или в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °С. Препарат Реддитукс® вводят внутривенно, капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости - 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать её на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией препарата Реддитукс® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Реддитукс® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если препарат Реддитукс® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия:
- монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;
- в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии.
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию) у ранее нелеченных пациентов составляет 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий) или до прогрессирования заболевания; при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме по 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Доза препарата Реддитукс® составляет 375 мг/м2, в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после внутривенного введения глюкокортикостероида. При совместном применении с противоопухолевыми препаратами их вводят после препарата Реддитукс®.
Хронический лимфолейкоз
В комбинации с химиотерапией препарат назначается в дозе 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем по 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Реддитукс®.
Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 x 109/л рекомендуется внутривенное введение преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Реддитукс® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
