Клиническая фармакология
Фармакотерапевтическая группа:
Эректильной дисфункции средство лечения - ФДЭ5-ингибитор
АТХ:
G.04.B.E Препараты для лечения нарушений эрекции
G.04.B.E.03 Силденафил
Фармакодинамика:
Силденафил предназначен для перорального приема при эректильной дисфункции. В естественных условиях, т.е. при сексуальной стимуляции, он восстанавливает нарушенную эректильную функцию за счет увеличения притока крови к половому члену.
Физиологический механизм, ответственный за эрекцию полового члена, включает высвобождение окиси азота (N0) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции.
Окись азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), в результате чего происходит расслабление гладкой мускулатуры и усиление кровотока в кавернозном теле.
Силденафил представляет собой мощный и селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая вызывает распад цГМФ в пещеристом теле полового члена. Силденафил обладает периферическим механизмом действия в отношении эрекции. Он не оказывает прямого расслабляющего действия на гладкие мышцы пещеристого тела, но усиливает расслабляющее действие NО на эту ткань. При активировании метаболической цепи NO/цГМФ, наблюдающейся при сексуальной стимуляции, подавление ФДЭ5 силденафилом вызывает повышение уровней цГМФ в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.
Исследования in vitro показывают, что силденафил селективен для ФДЭ5, которая участвует в процессе эрекции. Его действие в отношении ФДЭ5 мощнее, чем в отношении других известных фосфодиэстераз. Он в 10 раз более селективен в отношении ФДЭ5, чем ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. В максимальных рекомендованных дозах его селективность в 80 раз выше в отношении ФДЭ5, чем ФДЭ1 и в более 700 раз выше, чем в отношении ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. Силденафил обладает в 4 000 раз более высокой селективностью по отношению к ФДЭ5, чем к ФДЭ3-изоформе цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сократимости миокарда.
Силденафил обладает легким и кратковременным гипотензивным действием, которое в большинстве случаев протекает без клинических проявлений. Среднее значение максимального снижения систолического артериального давления (АД) в положении лежа после приема внутрь 100 мг силденафила составляет 8,4 мм рт.ст. Соответствующее изменение в диастолическом АД в положении лежа составляет 5,5 мм рт.ст. Эти снижения АД подтверждают сосудорасширяющее действие силденафила, которое, вероятно, обусловлено повышением уровня цГМФ в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов. У здоровых добровольцев однократная пероральная доза до 100 мг силденафила не приводит к клинически значимым изменениям на электрокардиограмме.
Силденафил не оказывает влияния на сердечный выброс крови и не изменяет кровоток через стенозированные коронарные артерии.
Спустя 1 ч после приема 100 мг силденафила у немногих пациентов наблюдаются легкие и преходящие нарушения способности различать цвета (синий/зеленый), причем спустя 2 ч после применения препарата эффект полностью исчезает. Вероятный механизм нарушенного восприятия цветов связан с угнетением ФДЭ6, которая участвует в передаче света в сетчатке. Силденафил не влияет на остроту зрения или ощущение контрастности. После применения однократной дозы 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не изменяется подвижность или морфология сперматозоидов.
Фармакокинетика:
Силденафил быстро всасывается. После перорального применения натощак, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается в течение 30-120 мин (среднее значение 60 мин). Абсолютная биодоступность (AUC) составляет в среднем около 40% (25-63%). После перорального применения силденафила в рекомендуемых терапевтических дозах (25-100 мг), AUC и Сmах возрастают пропорционально дозе.
При приеме в сочетании с жирной пищей, Сmах снижается в среднем на 29%, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивается в среднем на 60 мин.
Объем распределения в равновесном состоянии (Vd) силденафила составляет в среднем 105 л. Поскольку связь силденафила и его основного циркулирующего N-десметил-метаболита с белками плазмы крови составляет около 96%, средняя концентрации свободной фракции силденафила составляет 18 нг/мл (38 нМ). Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме у здоровых добровольцев через 90 мин после приема 100 мг силденафила. Силденафил метаболизируется в основном в печени под воздействием микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила.
Метаболит обладает фосфодиэстеразной селективностью, сходной с таковой силденафила, и in vitro его активность в отношении ФДЭ5 составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% от концентрации силденафила. N-десметил-метаболит подвергается дальнейшему метаболизму с периодом полувыведения (Т1/2) около 4 ч.
Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л/ч, а конечный Т1/2 - 3-5 ч. После перорального применения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80%) и в меньшей степени почками (около 13%).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста:
У добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18-45 лет).
Нарушения функции почек:
У добровольцев с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) после однократного приема внутрь 50 мг силденафила, его фармакокинетические параметры не изменяются. Средние значения AUC и Cmax N-десметилированного метаболита повышаются соответственно на 126% и 73% в сравнении с таковыми у добровольцев без почечных нарушений. Из-за высоких индивидуальных вариаций эти различия не являются статистически значимыми. При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и Сmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. Значения AUC и Сmax N-десметилированного метаболита увеличиваются соответственно на 79% и 200%.
Нарушения функции печени:
У пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени (А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижен, значения AUC и Сmax повышаются соответственно на 84% и 47% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучена.
Взаимодействие
Действия других лекарственных препаратов на силденафил
Исследования in vitro:
Метаболизм силденафила осуществляется с помощью изоферментов 3А4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (СYР), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снизить клиренс силденафила.
Исследования in vivo:
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (такие как кетоконазол, эритромицин, циметидин) снижают метаболизм и увеличивают концентрацию силденафила в крови.
В этом случае дозу нужно уточнит с лечащим врачом.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира и силденафила (100 мг однократная доза) вызывает 300% увеличение Сmax и 1000% - AUC силденафила и сохраняется спустя сутки после приема силденафила. Вследствие этого, одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы и ингибитора CYP3A4 саквинавира, после достижения постоянной концентрации саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (100 мг однократная доза), приводит к повышению на 140% Сmax и на 210% - AUC силденафила. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира и саквинавира. Более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызвать, предположительно, более выраженное изменение фармакокинетики силденафила.
При одновременном применении силденафила в однократной дозе 100 мг и специфического ингибитора CYP3A4 эритромицина, после достижения равновесных концентраций (по 500 мг 2 раза/сутки в течение 5 дней), приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.
У здоровых добровольцев не наблюдалось действие азитромицина (500 мг в день в течение 3 дней) на AUC, Сmax, Тmax, константу скорости выведения или период полувыведения силденафила или его циркулирующих метаболитов.
Циметидин (800 мг), который является ингибитором цитохрома Р450 и неспецифическим ингибитором CYP3A4, вызывает повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56% при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 и может привести к умеренному повышению концентраций силденафила в плазме крови.
Однократные дозы антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не влияют на биодоступность силденафила.
Несмотря на то, что не проводились специфические фармакокинетические исследования взаимодействий со всеми препаратами, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с такими препаратами из группы ингибиторов CYP2C9, как толбутамид, варфарин, фенитоин, ингибиторами изофермента CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидными и аналогичными диуретиками, петлевыми и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, антагонистами кальция, антагонистами бета-адренорецепторов или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин, барбитураты).
При одновременном применении силденафила с бозентаном (индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9) отмечалось снижение AUC и Сmax силденафила на 62,6% и 55,4% соответственно.
Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за нитратного компонента в составе существует возможность серьезного взаимодействия с силденафилом (развития тяжелой артериальной гипотензии).
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Исследования in vitro:
Силденафил - слабый ингибитор изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 (IC50> 150 мкМ). При применении силденафила в рекомендуемых дозах, его Сmax в плазме крови составляет около 1 мкМ, поэтому мала вероятность того, что он окажет влияние на клиренс субстратов этих изоферментов.
Отсутствуют данные о взаимодействии между силденафилом и неспецифическими ингибиторами фосфодиэстераз, такими как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo:
Силденафил потенцирует гипотензивные эффекты нитратов. Его одновременное применение с донаторами окиси азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Одновременное применение силденафила с альфа-блокаторами может вызвать симптоматическую гипотензию у немногих восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в первые 4 ч после применения препарата. В трех специальных исследованиях лекарственного взаимодействия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГП) и стабильной гемодинамикой использованы одновременно альфа-блокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг). У этих групп пациентов наблюдается среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и в положении стоя - 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст.
При одновременном применении силденафила и доксазозина в редких случаях сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии (появлялось головокружение и ощущения "легкости", но без развития обморочных состояний).
При одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются с участием CYP2C9, не установлено значимое взаимодействие.
Силденафил (50 мг) не потенцирует удлинение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил увеличивал AUC и Сmax бозентана на 49,8% и 42% соответственно.
Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивные эффекты алкоголя у здоровых добровольцев со средними максимальными концентрациями алкоголя в крови 80 мг/дл.
В целом, антигипертензивные лекарственные препараты (диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, вазодилататоры и центрального действия), адренергические блокаторы, антагонисты кальция и блокаторы альфа-адренорецепторов, не выявили различий в профиле побочных действий у пациентов, получающих силденафил в сравнении с плацебо.
В специальном исследовании силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином у лиц с артериальной гипертензией, при этом установлено дополнительное понижение систолического артериального давления в положении лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное понижение диастолического артериального давления в положении лежа составляло 7 мм рт. ст. Это дополнительное понижение артериального давления оказалось таким же, как при применении только силденафила у здоровых добровольцев.
Особые указания
- Перед применением силденафила необходимо собрать анамнез и провести клиническое обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.
- Перед началом любой терапии эректильной дисфункции необходимо оценить сердечно-сосудистый статус пациента, т. к. существует степень сердечного риска, связанного с сексуальной активностью. Силденафил обладает сосудорасширяющим действием, приводящим к небольшому и преходящему понижению артериального давления. До назначения силденафила необходимо тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующих эффектов у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, особенно в комбинации с сексуальной активностью. Повышенная чувствительность к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) и при редко встречающемся синдроме множественной системной атрофии, проявляющейся тяжелым нарушением автономной регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
- Силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов. В постмаркетинговых исследованиях имеются данные о серьезных сердечно-сосудистых событиях, таких как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная коронарная смерть, желудочковые аритмии, геморрагический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, гипертензия и гипотензия, совпадающие по времени с применением силденафила. У большинства пациентов имелись данные в анамнезе о факторах сердечнососудистого риска. События, о которых сообщается, развивались в течение короткого промежутка времени после применения силденафила даже в отсутствии сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти инциденты непосредственно с вышеописанными или другими факторами.
- Препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, предрасполагающими к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).
- В случае сохранения эрекции более 4 часов следует обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
- Безопасность и эффективность комбинаций силденафила с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.
- Существуют данные о нарушениях зрения и случаях передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. Пациента необходимо информировать о том, что в случае внезапного появления зрительных нарушений (потеря зрения или внезапного его ухудшения), необходимо прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с врачом.
- Следует с осторожностью применять отдельным восприимчивым пациентам, принимающим одновременно альфа-блокаторы и силденафил, из-за возможного развития симптоматической гипотензии. Артериальная гипотензия чаще всего развивается через 4 ч после применения силденафила. Чтобы уменьшить возможность развития ортостатической гипотензии, необходимо, чтобы такие пациенты имели стабильную гемодинамику до начала лечения силденафилом (см. раздел "Способ применения и дозы"). Кроме того, врач должен разъяснить пациенту, что необходимо предпринять в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
- Исследования с тромбоцитами человека показывают, что силденафил потенцирует in vitro антиагрегантные свойства натрия нитропруссида.
- Отсутствует информация о безопасном применении силденафила у пациентов с нарушениями свертывания крови или активными пептическими язвами, поэтому силденафил следует применять у таких пациентов только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
- В состав препарата входит лактоза моногидрат. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять Силден®.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Поскольку возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования, и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Доставка
Самовывоз из 2991 аптеки
Что с моим заказом?
Рецепты
