Митикайд

Беременность

Применение препарата Митикайд у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.

Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.

Лактация

Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко человека, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.

Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.

Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.

Фертильность

На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения препаратом Митикайд.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% вероятности возникновения беременности) во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.

Данных о влиянии препарата Митикайд на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее, женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

Мужчины, принимающие препарат Митикайд, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами, и в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Митикайд, для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.

Лекарственное средство ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы, ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой, также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.

Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Лекарственное средство связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. 

Комбинация со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза.

Фармакокинетика

Абсорбция после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения C_max в плазме крови общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. 

У здоровых пациентов степень абсорбции была увеличена в среднем на 22% при приеме совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. C_max снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. 

Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max - 2.5-3 часа). В клинических исследованиях принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты.

Имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95.2 л. Лекарственное средство и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

В основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27.7±2.7% и 37.97±6.6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

T_1/2 составляет 20.9 часов, 32.3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного вещества. Только 4% от дозы было обнаружено в моче. 16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26.7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).

Лекарственное средство и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное. 

После приема внутрь нескольких доз продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели, после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину.

1 капсула содержит:
действующее вещество: 

• мидостаурин 25 мг;

вспомогательные вещества: 

• макрогола глицерилгидроксистеарат,
• макрогол 400,
• этанол,
• моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла,
• альфа-токоферол; 

оболочка капсулы: желатин, глицерол 85%, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), вода; состав чернил красных: кармин красный (Е120), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с мидостаурином и/или его метаболитами возможны вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP. Мидостаурин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4. 

Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение Сmax в 1,8 раза и площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) в 10 раз), в то время как пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.

В другом исследовании оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (Cmin) только в 2,09 раза. 

В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62% пациентов применяли мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина (Cmin). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены.

Клиническая значимость взаимодействия мощных ингибиторов CYP3A4 на экспозицию мидостаурина представляется ограниченной. 

В связи с чем, следует проявлять осторожность при одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. 

Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение концентрации мидостаурина Сmax на 73% и AUCinf на 96% соответственно. 

Оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Не рекомендуется применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не выявлено изменения фармакокинетики мидазолама при одновременном применении с мидостаурином в течение 4 дней. Хотя период дозирования охватывал только максимальную концентрацию мидостаурина, данные свидетельствуют о том, что мидостаурин не является мощным индуктором изофермента CYP3A4.

По данным in vitro, мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать Р-гликопротеин (P-gp), BCRP и ОАТР1В1. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-gp (например, паклитаксел), BCRP (например, аторвастатин) или ОАТР1В1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью. 

Также может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации препарата. Мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 потенциально могут индуцировать следующие изоферменты CYP: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, и ингибировать следующие: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. 

В отсутствие клинических данных, лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами этих изоферментов, следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином и, возможно, может потребоваться корректировка дозы для поддержания оптимального воздействия.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к мидостаурину, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4.

С осторожностью

Нейтропения, инфекции, нарушения функции легких.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Впервые выявленный положительный по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор, бессонница.

Со стороны органа зрения: часто – отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Прочие: очень часто – пирексия, катетер-ассоциированная инфекция; часто – катетер-ассоциированный тромбоз, инфекция верхних дыхательных путей, нечасто – нейтропенический сепсис.