Делстриго

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены. Большое количество данных полученных у беременных женщин (более 3000 исходов первого триместра) принимавших ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами указывают на отсутствие мальформационной токсичности. 

Умеренное количество данных у беременных женщин (в диапазоне от 300 до 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформационной или фето/неонататьной токсичности связанной с приемом тенофовира дизопроксила.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности был создан "Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности". Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Исследования тенофовира дизопроксила у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Исследования ламивудина на животных показали возрастание числа случаев ранней эмбриональной гибели у кроликов но не у крыс. Показано что ламивудин способен проникать через плацентарный барьер у человека. Ламивудин может ингибировать репликацию ДНК в клетке. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Противопоказано использование препарата Делстриго во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком.

Ламивудин обнаруживали у новорожденных/младенцев находящихся на грудном вскармливании матери которых получали данный препарат. Основываясь на наблюдении более 200 пар мать/ребенок концентрация ламивудина в сыворотке у младенцев находящихся на грудном вскармливании матери которых получают лечение по поводу ВИЧ инфекции является очень низкой (< 4% от концентрации ламивудина в сыворотке матери) и прогрессивно снижается до неопределяемых уровней с достижением младенцами возраста 24 недель. Данные по безопасности ламивудина у детей в возрасте младше 3 месяцев отсутствуют.

Тенофовир выводится с молоком у человека. Недостаточно данных о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев.

Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей находящихся на грудном вскармливании матерям получающим препарат Делстриго прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии препарата Делстриго на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина ламивудина или тенофовира дизопроксила на фертильность при экспозиции превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Комбинированное противовирусное средство для лечения ВИЧ.

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека а, р и митохондриальну ю ДНК-полимеразу у.

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5'-трифосфата (ламивудин трифосфат/ЗТС-ТФ). Основным механизмом действия ЗТС-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовир в форме дизопроксила фумарата представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. 

Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀12.0 ±4.4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. 

Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ 1.2 нмоль/л до 10.0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения ЕС₅₀ находились в диапазоне от 0.003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0.23 мкг/мл). 

Медианные значения ЕС₅₀ ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нМ), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ-1 подтипов А-G и вирусов групп О (n= 3 за исключением п = 2 для подтипа В) соответственно. 

Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3.5 раза.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. 

Значения EC₅₀ для тенофовира находились в диапазоне 0.04-8.5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов А, В. С, D, Е, F, G и О (диапазон значений EC₅₀ 0.5 до 2.2 мкмоль/л).

Доравирин

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1.2 до 1.4 для AUC_0-24, C_max и концентрация через 24 ч (С₂₄). 

Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз/сут ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционного фармакокинетического анализа ( среднее геометрическое значение значение (%CV - геометрический коэффициент вариации): AUC_0-24 37.8 (29) мкмоль/л×ч, C_max 2.26(19) мкмоль/л, С₂₄ 930 (63) нмоль/л.

При пероральном приеме C_max в плазме крови достигаются через 2 ч после приема. Величина абсолютной биодоступности доравирина составила примерно 64% для таблетки 100 мг. На основании в/в введения микродозы V_d доравирина составляет 60.5 л. 

Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%. На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Конечный T_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного доравирина с мочой незначительно.

Ламивудин

После перорального приема ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приема многократных доз ламивудина 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами C_max в равновесном состоянии составила 2.04±0.54 мкг/мл (среднее±СО), AUC в равновесном состоянии за 24 часа (AUC_24,ss) составила 8.87±1.83 мкг×час/мл. 

Связывание с белками плазмы является низким. Приблизительно 71% от дозы ламивудина при в/в введении, обнаруживается в виде неизмененного ламивудина в моче. Метаболизм является незначительным путем выведения. 

Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). В большинстве исследований при приеме однократной дозы у ВИЧ-1- инфицированных пациентов или у здоровых добровольцев наблюдаемый средний T_1/2 при взятии образцов крови в течение 24 ч после введения варьировал от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов общий клиренс составил 398.5±69.1 мл/мин (среднее±СО).

Тенофовир

После перорального приема натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ-1 инфицированными пациентами, C_max была достигнута через 1 ч. Значения C_max и AUC составили 0.30±0.09 мкг/мл и 2.29±0.69 мкг×ч/мл соответственно. 

Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приема натощак составила приблизительно 25%. Менее 0.7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0.01 до 25 мкг/мл. 

Приблизительно 70-80% дозы тенофовира, введенного в/в, обнаруживается в виде неизмененного веществав моче через 72 ч после введения. Тенофовир выводится путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243.5±33.3 мл/мин (средний±СО) у взрослых с КК более 80 мл/мин. После перорального приема конечный T_1/2 тенофовира составляет примерно от 12 до 18 ч.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: 

доравирин 100,0 мг, ламивудин 300,0 мг и тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг (эквивалентно 245 мг в пересчете на тенофовира дизопроксил);

вспомогательные вещества: 

гипромеллозы ацетат сукцинат, 

целлюлоза микрокристаллическая, 

кроскармеллоза натрия, 

кремния диоксид коллоидный, 

магния стеарат, 

натрия стеарилфумарат, 

пленочная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин, краситель железа оксид желтый), 

воск карнаубский.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщаюсь о тяжелом обострении гепатита В (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила. 

У пациентов, с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии данной комбинацией. 

При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, т.к. обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.

У ВИЧ инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. 

У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП.

Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска.

Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии данной комбинацией. 

У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовир дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии данной комбинацией, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии данной комбинацией в соответствии с медицинским состоянием пациента. Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками.

В клинических исследованиях у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. 

Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1.25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.

Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другим факторами риска остеопороза или потери костной ткани. 

Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию.

Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. 

Артралгия и боль или слабость в мышцах, также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей.

Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. 

Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения данной комбинацией сообщаюсь о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости.

Данная комбинация представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ-1 инфекции, поэтому не следует проводить одновременно терапию другими антиретровирусными препаратами. Любое лекарственное взаимодействие, установленное для каждого из этих активных веществ, также применимы к данной комбинации.

Доравирин преимущественно метаболизируется CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на клиренс доравирина. Поэтому данная комбинация противопоказана при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A, т.к. ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность данной комбинации.

Совместное применение с умеренным индуктором CYP3A рифабутином снижает концентрацию доравирина в плазме крови.

Совместное применение данной комбинации с другими умеренными индукторами CYP3А не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина.

Совместное применение данной комбинации и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. 

Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкий терапевтический диапазон (например, такролимус и сиролимус).

Ламивудин выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, прием данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина.

Тенофовир выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, применение данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через ОAT1, ОАТЗ или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира. 

Следует избегать применения данной комбинации одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов, включая (но не ограничиваясь) ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы НПВП или прием нескольких НПВП.

Доравирин

Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирином отсутствует.

Ламивудин

В связи с тем что с помощью гемодиализа (4-часового) продолжительного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было выведено незначительное количество ламивудина неизвестно способен ли продолжительный гемодиализ принести клиническую пользу в случае передозировки ламивудином.

Тенофовира дизопроксил

Тенофовира дизопроксил эффективно удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. После однократного приема дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 4-часовой гемодиализ удалил приблизительно 10% полученной дозы тенофовира.

Лечение должен назначать врач имеющий опыт в лечении ВИЧ инфекции.

Способ применения

Для приема внутрь. Препарат Делстриго принимают внутрь проглатывая таблетку целиком один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Доза

Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты не получавшие ранее антиретровирусную терапию и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину ламивудину и тенофовиру. Рекомендуемая доза препарата Делстриго - одна таблетка перорально один раз в сутки независимо от приема пищи.

Коррекция дозы

Если препарат Делстриго назначается одновременно с рифабутином следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки это достигается приемом таблетки препарата содержащей 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами CYP3A не было изучено но ожидается снижение концентрации доравирина. 

В случае если совместное применение с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб лезинурад бозентан тиоридазин нафциллин модафинил телотристат этил) необходимо следует ежедневно принимать одну таблетку препарата содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата Делстриго в течение 12 часов с момента обычного времени приема пациенту следует как можно скорее принять препарат Делстриго и принять следующую дозу препарата Делстриго в обычное запланированное время. 

При пропуске приема препарата Делстриго в течение более 12 часов с момента обычного времени приема пациенту не следует принимать пропущенную дозу вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Пожилые

Данные об использовании доравирина ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Нет данных свидетельствующих о том что у пожилых пациентов необходимо использовать дозу отличную от применяемой у более молодых взрослых пациентов (см. раздел "Фармакокинетика"). 

Однако в этой возрастной группе следует проявлять осторожность по причине возрастных изменений например ухудшения функции почек (см. раздел "Особые указания").

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Делстриго у взрослых пациентов с расчетным КК ≥ 50 мл/мин не требуется. Лечение препаратом Делстриго у пациентов с расчетным КК < 50 мл/мин противопоказано (см. раздел "Фармакокинетика" "Противопоказания" и "Особые указания"). Лечение препаратом Делстриго следует отменить если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин (см. раздел "Особые указания"). 

Пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности требуется коррекция интервала дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила которая не может быть выполнена в рамках комбинированной лекарственной формы препарата Делстриго (см. раздел "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Делстриго у пациентов с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (Класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Применение доравирина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) не изучалось. Неизвестно увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Делстриго не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

- Повышенная чувствительность к доравирину ламивудину тенофовиру или к любому другому компоненту препарата.

- Совместное применение с лекарственными препаратами являющимися сильными индукторами системы цитохрома Р450 (CYP)3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови) (см. раздел "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") Эти препараты включают но не ограничиваются:

- карбамазепин окскарбазепин фенобарбитал фенитоин;

- рифампицин рифапентин;

- лекарственные растительные препараты зверобоя продырявленного {Hypericumperforatum);

- митотан;

- энзалутамид;

- лумакафтор.

- Непереносимость лактозы дефицит лактазы глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозы моногидрат).

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

- Беременность период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")

- Пациенты с расчетным клиренсом креатина (КК) < 50 мл/мин.

- Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных об эффективности и безопасности).

- Одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипофосфатемия, гипокалиемия; редко - гипомагниемия, лактацидоз.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - кошмары, депрессия, тревожность, раздражительность, спутанное сознание, мысли о суициде; редко - агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, изменение настроения, сомнамбулизм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, парестезия, гипертонус, плохое качество сна; очень редко - периферическая невропатия (или парестезия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы; редко - диспноэ, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота, метеоризм; нечасто - запор, неприятные ощущения в животе, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул, нарушение перистальтики ЖКТ; редко - болезненный позыв на дефекацию, жировой гепатоз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь; нечасто - зуд; редко - аллергический дерматит, розацеа, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - нарушения со стороны мышечной ткани; нечасто - миалгия, артралгия, рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - скелетно-мышечная боль, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко способствующая переломам костей), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони); редко - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, почечно-каменная болезнь, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - астения, недомогание; редко - боль в груди, озноб, боль, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.