Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих ЛС, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными ЛС.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы
- Эмтрицитабин: часто — нейтропения, нечасто — анемия1.
-
Рилпивирина гидрохлорид: часто — снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов.
Со стороны иммунной системы
- Эмтрицитабин: часто — аллергические реакции.
- Рилпивирина гидрохлорид: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета.
Со стороны обмена веществ и питания
- Эмтрицитабин: часто — гипергликемия, гипетриглицеридемия.
- Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак); часто — снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — гипофосфатемия2; нечасто — гипокалиемия2; редко — лактатацидоз.
Нарушение психики
- Эмтрицитабин: часто — бессонница, необычные сновидения.
- Рилпивирина гидрохлорид: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение.
Со стороны нервной системы
- Эмтрицитабин: очень часто — головная боль; часто — головокружение.
- Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — головокружение; часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ
- Эмтрицитабин: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы, повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.
- Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — тошнота, повышение активности панкреатической амилазы; часто — боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы
- Эмтрицитабин: часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ, гипербилирубинемия.
- Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто — повышение концентрации билирубина.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ; редко — жировая инфильтрация печени, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани
- Эмтрицитабин: часто — сыпь, в т.ч. везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)1; нечасто — ангионевротический отек3.
- Рилпивирина гидрохлорид: часто — сыпь.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — сыпь; редко — ангионевротический отек3.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- Эмтрицитабин: очень часто — повышение активности креатинкиназы.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто — рабдомиолиз2, мышечная слабость2; редко — остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)2, 3, миопатия2.
Со стороны функции почек и мочевыводящих путей
- Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто — повышение концентрации креатинина, протеинурия редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит3), нефрогенный несахарный диабет.
Нарушения общего состояния и реакции в месте применения
- Эмтрицитабин: часто — боль, астения.
- Рилпивирина гидрохлорид: часто — усталость.
- Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — астения.
1 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.
2 Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.
3 Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (N=1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (N=7319).
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови. В ходе клинических исследований 3-й фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 нед терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон от -0,2 до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек. Поскольку комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Взаимодействие с диданозином. Противопоказано совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и диданозина, поскольку это приводит к 40–60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.
Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, которое проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофией молочной железы и скоплением подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Воспалительный синдром восстановления иммунитета. В начале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.
Остеонекроз. Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции неизвестна.
Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени. При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого увеличения активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.
Коинфекция ВИЧ/вирусный гепатит В или ВИЧ/вирусный гепатит С. Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ/вирусный гепатит В и ВИЧ /вирусный гепатит С был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности AЛT и ACT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. 
