Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; моноклональные антитела и их конъюгаты с лекарственными средствами.
Код АТХ: L01FX25
Механизм действия
Мосунетузумаб представляет собой анти-CD20/CD3 биспецифическое антитело, взаимодействующее с Т-клетками, мишенью которого являются В-клетки, экспрессирующие CD20. Мосунетузумаб – это условный агонист: целенаправленное уничтожение B-клеток наблюдается только при одновременном связывании с CD20 на клетках и CD3 на Т-клетках. Вовлечение двух частей молекулы мосунетузумаба приводит к формированию иммунологического синапса между В-клеткой-мишенью и
цитотоксической Т-клеткой, приводя к активации Т-клеток.
Последующее целенаправленное высвобождение перфорина и гранзимов из активированных Т-клеток через иммунологические синапсы индуцирует лизис и гибель В-клеток. Препарат Лансумио вызывал истощение пула В-клеток (определяется как число В-клеток CD19 <0.07 × 109 /л) и гипогаммаглобулинемию (определяется как показатель IgG <500 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
Рецидивирующая или рефрактерная В-клеточная неходжкинская лимфома
Было проведено открытое, многоцентровое, многокогортное исследование (GO29781), для оценки применения препарата Лансумио у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой для которых не было доступной терапии, которая могла бы улучшить выживаемость. В когорте лечения ФЛ (n=90) пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ (степени 1–3А) должны были ранее получить, как минимум, два курса системной терапии, включая моноклональное антитело к CD20 и алкилирующий препарат. Пациенты с ФЛ стадии 3b и пациенты с трансформированной ФЛ на момент начала исследования не подходили для участия. Пациенты с трансформированной ФЛ в анамнезе, но ФЛ стадий 1-3А на момент начала исследования были включены в когорту ФЛ.
В исследование не включались пациенты с баллом оценки общего состояния ≥2 по шкале
Восточной объединенной онкологической группы США (ECOG), пациенты со значимым сердечно-сосудистым заболеванием (с заболеванием сердца класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфарктом миокарда в последние 6 месяцев, нестабильными аритмиями или нестабильной стенокардией), пациенты с значимым активным заболеванием легких, пациенты с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КлКр) <60 мл/мин с одновременным повышением уровня креатинина в сыворотке крови), пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующем проведения иммуносупрессивной терапии, активными инфекциями (например, хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барра, острым или хроническим вирусным гепатитом С, вирусным гепатитом В, ВИЧинфекцией), прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, лимфомой или заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) в настоящее время или в анамнезе, синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в анамнезе, с аллогенной трансплантацией стволовых клеток или трансплантацией органа в анамнезе.
Пациенты получали препарат Лансумио внутривенно в рамках 21-дневного цикла по следующей схеме:
- Цикл 1, день 1 – 1 мг
- Цикл 1, день 8 – 2 мг
- Цикл 1, день 15 – 60 мг
- Цикл 2, день 1 – 60 мг
- Цикл 3 и далее, день 1 – 30 мг
Медиана числа циклов составила 8 циклов, 59% пациентов получили 8 циклов, а 18% пациентов получили более 8 циклов (до 17 циклов).
Медиана возраста составила 60 лет (диапазон: 29-90 лет), при этом 31% пациентов были ≥65 лет, 7.8% пациентов были ≥75 лет, 61% пациентов были мужского пола, 82% были представителями европеоидной расы, 9% - монголоидной расы, 4% - негроидной расы, у 100% балл оценки общего состояния по шкале ECOG составлял 0 или 1, а у 34% пациентов отмечалось массивное поражение (как минимум, один опухолевый очаг >6 см). Медиана числа предшествующих курсов терапии составила 3 (диапазон: 2–10), при этом 38% пациентов получили 2 предшествующих курса терапии, 31% пациентов – 3 предшествующих курса терапии, и еще 31% пациентов – более 3 предшествующих курсов терапии.
Все пациенты получали предшествующую терапию моноклональным антителом к CD20 и алкилирующим препаратом, 21% перенесли трансплантацию аутологичных стволовых клеток, 19% получали ингибиторы PI3K, 9% получали предшествующую терапию ритуксимабом в комбинации с леналидомидом, и 3% получали терапию препаратами Tклеток с химерными антигенными рецепторами (CAR). У 79% пациентов отмечалась рефрактерность к предшествующей терапии моноклональным антителом к CD20, а у 53% пациентов заболевание было рефрактерно к терапии как с применением моноклонального антитела к CD20, так и с применением алкилирующего препарата. У 69% пациентов наблюдалась рефрактерность к последней предшествующей терапии, а у 52% отмечалось прогрессирование заболевания в течение 24 месяцев после завершения первой системной терапии.
Первичной конечной точкой эффективности был полный ответ (ПО) по оценке независимого экспертного учреждения [в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение при неходжкинской лимфоме (Cheson 2007)].
Медиана наблюдения по показателю ДО составила 14.9 месяцев. Дополнительные поисковые исходы эффективности включали медиану времени до первого ответа (1.4
месяца, диапазон: 1.1 – 8.9) и медиану времени до первого ПО
Иммуногенность
Иммуногенность мосунетузумаба оценивали по результатам проведения иммуноферментного анализа (ELISA). Среди 418 пациентов, оцениваемых на наличие антител к препарату и получавших монотерапию препаратом Лансумио путем внутривенной инфузии в рамках исследования GO27981, не было получено ни одного положительного результата на антитела к мосунетузумабу. Клиническую значимость антител к мосунетузумабу на основании имеющейся информации оценить невозможно.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетические экспозиции мосунетузумаба увеличивались приблизительно пропорционально дозе в рамках изучаемого диапазона доз, от 0.05 до 60 мг. Популяционная фармакокинетика после внутривенного введения препарата Лансумио была описана с помощью двухкамерной фармакокинетической модели с клиренсом,
зависимым от времени (Клзв) с параметрами снижения до плато клиренса в равновесном состоянии (Клрс) относительно исходного значения клиренса (Клисх) на момент начала лечения в соответствии с переходным периодом полувыведения в 16.3 дня. При применении мосунетузумаба отмечалась умеренная или высокая вариабельность
фармакокинетических параметров. Для фармакокинетических параметров мосунетузумаба была характерна межиндивидуальная вариабельность (МИВ) в диапазоне от 18% до 86% коэффициента вариации (КВ). МИВ оценивалась для Клисх (63% КВ), центрального
объема распределения (31% КВ), периферического объема распределения (25% КВ), Клрс (18% КВ) и переходного периода полувыведения (86% КВ).
После завершения первых двух циклов (т. е. 42 дней) терапии препаратом Лансумио его концентрация в сыворотке крови достигала максимальной концентрации (Cmax) в конце введения внутривенной инфузии препарата Лансумио в день 1 цикла 2; средняя Cmax при этом составила 17.9 мкг/мл и КВ = 49.6%. Средняя общая экспозиция AUC
мосунетузумаба в течение двух циклов (42 дня) составила 126 дней мкг/мл (КВ = 44.4%).
Абсорбция
Препарат Лансумио вводится внутривенно.
Распределение
Популяционный расчетный показатель центрального объема распределения мосунетузумаба составил 5.49 л после внутривенной инфузии препарата Лансумио. Поскольку мосунетузумаб представляет собой антитело, исследования по связыванию белка не проводились.
Биотрансформация
Отдельных исследований путей метаболизма мосунетузумаба не проводилось. Ожидается, что как все белковые лекарственные препараты, мосунетузумаб будет подвергаться катаболизму, приводя к образованию малых пептидов и аминокислот.
Элиминация
По данным популяционного фармакокинетического анализа, расчетный средний Клрс и Клисх составили 1.08 л/сут и 0.584 л/сут, соответственно. Конечный период
полувыведения, рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели, составил 16.1 дня в равновесном состоянии. Результаты, полученные в исследовании GO29781, указывают, что концентрация мосунетузумаба в сыворотке крови достигает Cmax в конце внутривенной инфузии и снижается биэкспоненциально.
Лица пожилого возраста
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 19–96 лет (n = 439), возраст не оказывал влияния на фармакокинетику мосунетузумаба. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетике мосунетузумаба у пациентов данной возрастной группы не отмечалось.
Масса тела
Как и для других белковых лекарственных препаратов, масса тела положительно коррелировала с расчетным Кл и объемом распределения мосунетузумаба. Однако на основании анализа экспозиция-ответ и пределов клинической экспозиции, считая экспозицию у пациентов либо «низкой» (<50 кг), либо высокой (≥112 кг), коррекции дозы на основании массы тела пациента не требуется.
Пол
На основании популяционного фармакокинетического анализа Кл мосунетузумаба в равновесном состоянии в небольшой степени ниже у женщин (~13%) по сравнению с
мужчинами. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется согласно анализу экспозиция-ответ.
Раса
Раса (азиатская по сравнению с неазиатской) не была определена в качестве ковариаты, которая оказывает влияние на фармакокинетику мосунетузумаба.
Почечная недостаточность
Отдельных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику мосунетузумаба не проводилось. Ожидается, что почечная элиминация неизмененного мосунетузумаба, моноклонального антитела IgG, будет низкой и незначительной.
Анализ популяционной фармакокинетики показал, что КлКр не оказывает влияния на фармакокинетику мосунетузумаба. Фармакокинетические показатели мосунетузумаба упациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 60–89 мл/мин, n = 178) или средней (КлКр 30–59 мл/мин, n = 53) степени тяжести были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КлКр ≥90 мл/мин, n = 200).
Данные о показателях фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек тяжелой (КлКр 15–29 мл/мин) степени тяжести ограничены (n = 1), поэтому дать указания по дозированию не представляется возможным. Исследований препарата Лансумио у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и/или у пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.
Печеночная недостаточность
Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени нафармакокинетику мосунетузумаба не проводилось. IgG преимущественно выводятся
посредством межклеточного катаболизма, не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на Кл мосунетузумаба.
Анализ популяционной фармакокинетики мосунетузумаба показал, что нарушение функции печени не оказывает влияния на фармакокинетику мосунетузумаба. Показатели фармакокинетики мосунетузумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель общего билирубина > верхней границы нормы (ВГН) -
1.5хВГН или активность АСТ >ВГН, n = 53) были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (n = 384). Число пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничено (показатель общего билирубина >1.5–3хВГН, любая активность АСТ, n = 2), пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не включались в исследование.
Дети
Исследований по изучению фармакокинетики мосунетузумаба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.
Данные доклинической безопасности
Канцерогенность
Исследования канцерогенности препарата Лансумио не проводились.
Генотоксичность
Исследования генотоксичности препарата Лансумио не проводились. При применении препарата Лансумио, которое является моноклональным антителом, непосредственного взаимодействия с ДНК не ожидается.
Нарушение фертильности
Оценка репродуктивных органов самцов и самок была включена в 26-недельное исследование хронической токсичности у половозрелых яванских макак, которым
вводили препарат путем внутривенной инфузии. Ни у самцов, ни у и самок мосунетузумаб не оказывал влияния на функцию репродуктивных органов при уровнях экспозиции (AUC), примерно в 5 раз превышающих AUC у пациентов, получающих препарат в рекомендованной дозе.
Репродуктивная токсичность
Исследования онтогенетической токсичности у животных с применением препарата Лансумио не проводились. С учетом низкой степени проникновения антител через плаценту в течение первого триместра, механизма действия и имеющихся данных о мосунетузумабе и о классе антител к CD20 риск тератогенности является низким.
Исследования с применением мосунетузумаба у небеременных животных показали, что продолжительное истощение пула В-клеток может повысить риск оппортунистической инфекции, которая может привести к гибели плода. Преходящий СВЦ, связанный с
введением препарата Лансумио, также может оказать неблагоприятное влияние на течение беременности.
Прочее
Ключевые результаты доклинических исследований токсичности препарата Лансумио при однократном и повторном введении продолжительностью до 26 недель включали
развитие преходящего СВЦ после введения препарата, главным образом после введения первой дозы, сосудистых /периваскулярных воспалительных инфильтратов, которые обнаруживались в основном в ЦНС и, нечасто, в других органах и, вероятно, были обусловлены высвобождением цитокинов и активацией иммунных клеток, а также повышение восприимчивости к инфекции при длительном введении препарата вследствие устойчивого истощения пула В-клеток.
Все выявленные эффекты были сочтены фармакологически опосредованными и обратимыми. В исследованиях наблюдали один случай развития судорог у одного животного при значениях экспозиции, выраженных через Сmax и AUC (в среднем за 7 дней), в 3.3 и 1.8 раз выше, чем у пациентов, получающих препарат Лансумио в рекомендованной дозе, и у пациентов, включенных в исследование GO29781, соответственно. Каких-либо других неврологических отклонений ни в одном из исследований по изучению токсичности не наблюдалось.
Самовывоз из 2891 аптеки
Рецепты
