Клиническая фармакология
Фармакотерапевтическая группа: желез желудка секрецию понижающее средство –протонного насоса ингибитор.
Код АТХ: A02BC04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия.
Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путём специфического ингибирования H+/K+-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. H+/K+-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.
Антисекреторное действие.
После перорального приёма 20 мг рабепразола антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приёма первой дозы рабепразола составляет 69 % и 82 % соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснён продолжительным связыванием лекарственного вещества с H+/K+-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трёх дней приёма рабепразола натрия. При прекращении приёма секреторная активность восстанавливается в течение 1 – 2 дней.
Влияние на уровень гастрина в плазме
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме крови был повышен первые 2 – 8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1 – 2 недель после прекращения лечения.
Влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромаффиноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоты атрофического гастрита, кишечной метаплазии и распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.
В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.
Другие эффекты.
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приёме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывал влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 часа после приёма дозы в 20 мг. Изменение пиковых концентраций в плазме (Cmax) и значений площади под кривой «концентрация – время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приёма 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приёме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 часа (варьируя от 0,7 до 1,5 часов), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2 – 3 раза. Ни время приёма в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Приём препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни Сmax, ни степень абсорбции не изменяются.
Распределение.
У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.
Метаболизм и выведение.
У здоровых людей.
После приёма однократной пероральной дозы 20 мг 14С-меченого рабепразола натрия неизменённого препарата в моче найдено не было. Около 90 % рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом.
Суммарное выведение составляет 99,8 %. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (М1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приёма 80 мг рабепразола.
Терминальная стадия почечной недостаточности.
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина < 5 мл/мин/1,73 м2) выведение рабепразола натрия схоже с таковым у здоровых добровольцев. AUC и Cmax у этих пациентов были примерно на 35 % ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем, период полувыведения рабепразола составлял 0,82 часа у здоровых добровольцев, 0,95 часа у пациентов во время гемодиализа и 3,6 часа после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Хронический компенсированный цирроз.
Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.
Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приёма рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60 % по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.
CYP2C19 полиморфизм.
У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приёма рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению c теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как С max увеличивается на 40 %.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки жёлтого цвета, покрытые пленочной оболочкой с напечатанным «RА» на одной стороне и гладкие на другой.
