Клиническая фармакология
Фармакодинамика
Карведилол - блокатор альфа1-, бета1-, и бета2-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.
Карведилол не имеет собственной симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко.
Селективно блокируя альфа 1-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.
Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП). У пациентов с артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады бета- и альфа 1-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов.
Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у пациентов с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко.
Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.
У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление).
Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.
Фармакокинетика
После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Карведилол является субстратом белка-переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина Р. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность карведилола составляет примерно 25%.
Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при «первичном прохождении» через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.
Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R(+) стереоизомер метаболизируется в основном с помощью CYP2D6 и CYP1A2, a S(-) стереоизомер - в основном с помощью CYP2D9 и в меньшей степени с помощью CYP2D6.
К другим изоферментам цитохрома Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19. Максимальная концентрация R(+) стереоизомера в плазме приблизительно в 2 раза превышает таковую для S(-) стереоизомера.
R(+) стереоизомер метаболизируется, главным образом, путем гидроксилирования. У медленных метаболизаторов CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R(+) стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола.
В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.
Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник, основной путь выведения - с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.
У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при «первичном прохождении» через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушения функции печени.
Пациенты с сердечной недостаточностью
У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, клиренс R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола значительно снижается. Фармакокинетика R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.
Пациенты пожилого возраста
Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.
Дети
Данные по фармакокинетике препарата у пациентов до 18 лет ограничены.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имеющих инсулинорезистентность (метаболический синдром), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.
Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола в плазме крови.
Некоторые примеры подобных взаимодействий перечислены ниже.
Дигоксин
При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль за концентрацией дигоксина в плазме крови.
Циклоспорин
Вследствие ингибирования активности гликопротеина Р в кишечнике, карведилол увеличивает всасывание циклоспорина при его пероральном приеме. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.
Рифампицин
Рифампицин снижает плазменные концентрации карведилола, вероятнее всего, путем индукции гликопротеина Р, приводя к снижению всасывания карведилола в кишечнике и снижению его антигипертензивного действия.
Амиодарон
В связи с повышением концентрации S(-) стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.
Флуоксетин
У пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора CYP2D6) приводит к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к повышению среднего показателя AUC для R(+) на 77%. Однако, клинических симптомов данного взаимодействия не отмечено.
Фармакодинамическое взаимодействие
Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь
Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы крови.
Препараты, снижающие содержание катехоламинов
Пациенты, принимающие одновременно средства с бета-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминооксидазы), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.
Дигоксин
Комбинированная терапия средств с бета-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости.
Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства
Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрикулярной проводимости.
Клонидин
Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК)
При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с БМКК, такими как верапамил или дилтиазем, рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.
Гипотензивные средства
Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, альфа1-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия.
Средства для общей анестезии
Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Совместный прием НПВП и бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД.
Бронходилататоры (бета-адреномиметики)
Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами бета-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.
Побочные действия
Частота развития нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1%, Нежелательные реакции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Со стороны центральной нервной системы:
очень часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения); астения (в том числе, повышенная утомляемость), депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в том числе генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости); нечасто - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), атриовентрикулярная блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.
Со стороны пищеварительной системы:
часто -тошнота, диарея, рвота.
Со стороны органов кроветворения:
редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.
Со стороны обмена веществ:
часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушения гликемического контроля.
Прочие:
часто - нарушения зрения; редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.
Нежелательные реакции у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца
Характер побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и длительной терапии ишемической болезни сердца аналогичен таковому при хронической сердечной недостаточности, однако частота их несколько меньше.
Со стороны центральной нервной системы:
часто - головокружение, головная боль и общая слабость, обычно легкие и возникающие, в частности, в начале лечения; нечасто - лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто - брадикардия, постуральная гипотензия, синкопальные состояния (нечасто), особенно в начале терапии; нечасто - нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), атриовентрикулярная блокада, стенокардия (боли в грудной клетке), развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности и периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы:
часто - бронхоспазм и одышка у предрасположенных пациентов; редко - заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы:
часто - диспепсические расстройства (в т.ч. тошнота, боли в животе, диарея); нечасто - запор, рвота.
Со стороны кожных покровов:
нечасто - кожные реакции (кожная сыпь, дерматит, крапивница и кожный зуд).
Лабораторные показатели:
очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз - аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и гамма-глутамилтрансферазы, тромбоцитопения и лейкопения.
Прочие:
часто - боли в конечностях, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз;
нечасто - снижение потенции, нарушение зрения;
редко - сухость слизистой оболочки полости рта и нарушения мочеиспускания;
очень редко - обострение течения псориаза, чиханье, гриппоподобный синдром.
Отдельные случаи аллергических реакций. Возможно развитие алопеции. Зарегистрированы редкие случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены препарата.
