Рикулатрон таблетки покрыт.плен.об. 15 мг 28 шт

Гедеон Рихтер Польша ООО, Польша

Активное вещество: ривароксабан

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 6 cP, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза 6 cP, титана диоксид (E171), лактозы моногидрат, макрогол 4000 (E1521), триацетин, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172).

Фармако-терапевтическая группа: Антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Xa нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не оказывает влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое хорошо коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (г=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек при приеме 15 мг 2 раза/сут и от 15 до 30 сек при приеме 20 мг 1 раз/сут. В период через 8-16 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 сек при приеме 15 мг 2 раза/сут и через 18-30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 сек при приеме 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В период через 16-36 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 12 до 26 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут.

В клинико-фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) 2 различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin) примерно на 1.0 сек в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3.5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса .

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в плановом порядке не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрацию ривароксабана можно измерить с помощью калиброванного количественного теста анти-Xa активности (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети

ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анти-Xa активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями препарата в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Xa активностью и концентрацией ривароксабана в плазме крови является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Возможны индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Xa активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрацию ривароксабана можно измерить в мкл/л с помощью калиброванного количественного теста на анти-Xa активность. При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей

Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием в общей сложности 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до < 18 лет, была скорректированы по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг 1 раз/сут у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы.

EINSTEIN Junior - рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 детей (в возрасте от рождения до < 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок - от 6 до < 12 лет, 69 детей - от 2 до < 6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет.

ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не катетер-ассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до < 18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ (у 211 детей, 76.4%); у детей от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет - тромбоз вен головного мозга и синусов (у 48 детей (47.5%) и у 35 детей (50.7%) соответственно); у детей младше 2 лет - катетер-ассоциированная ВТЭ (у 37 детей, 68.5%). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения).

ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87.6%) детей.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение как минимум 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная визуализация проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по усмотрению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированным тромбозом до 3 месяцев).

Первичной конечной точкой эффективности была частота клинически выраженного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, который не имел доступа к информации о распределении пациентов по группам лечения. Результаты оценки эффективности и безопасности приведены в таблицах 5 и 6 ниже.

Рецидив ВТЭ произошел у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная конечная точка большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1.9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота клинически выраженного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимы у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана у 119 (36.2%) детей наблюдалось какое-либо кровотечение, возникшее на фоне терапии, в группе препарата сравнения - у 45 детей (27.8%).

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в конце основного периода лечения

Событие	Ривароксабан N=335*	Препарат сравнения N=165*
Рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности)	4 (1.2%, 95% ДИ 0.4%-3.0%)	5 (3.0%, 95% ДИ 1.2%-6.6%)
Комбинированная конечная точка: клинически выраженный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации	5 (1.5%, 95% ДИ 0.6%-3.4%)	6 (3.6%, 95% ДИ 1.6%-7.6%)
Комбинированная конечная точка: клинически выраженный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации	21 (6.3%, 95% ДИ 4.0%-9.2%)	19 (11.5%, 95% ДИ 7.3%-17.4%)
Реканализация вены при повторной визуализации	128 (38.2%, 95% ДИ 33.0%-43.5%)	43 (26.1%, 95% ДИ 19.8%-33.0 %)
Комбинированная конечная точка: клинически выраженный рецидив ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая выгода)	4 (1.2%, 95% ДИ 0.4%-3.0%)	7 (4,2%, 95% ДИ 2,0%-8,4%)
ТЭЛА со смертельным или несмертельным исходом	1 (0.3%, 95% ДИ 0,0%-1.6%)	1 (0.6%, 95% ДИ 0.0%-3.1%)

* полная выборка для анализа, т.е. все рандомизированные дети

ДИ - доверительный интервал.

Таблица 2. Результаты оценки безопасности в конце основного периода лечения

Событие	Ривароксабан N=329*	Препарат сравнения N=162*
Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности)	10 (3.0%, 95% ДИ 1.6%-5,5%)	3 (1.9%, 95% ДИ 0.5%-5,3%)
Большое кровотечение	0 (0.0%, 95% ДИ 0.0%-1.1%)	2 (1.2%, 95% ДИ 0.2%-4.3%)
Любое кровотечение, возникшее на фоне терапии	119 (36.2%)	45 (27.8%)

* выборка для анализа безопасности, т.е. все рандомизированные дети, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата

Профили эффективности и безопасности ривароксабана были в целом сопоставимы у детей с ВТЭ и взрослых с ТГВ/ТЭЛА, однако доля пациентов с любым кровотечением среди детей с ВТЭ была выше, чем среди взрослых с ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием

Было проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) для сравнения безопасности двух режимов дозирования ривароксабана и одного режима дозирования АВК с участием 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для терапии продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе в исследование не включались.

Группа 1 получала ривароксабан 15 мг 1 раз/сут (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) и ингибитор рецепторов P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. клопидогрел 75 мг (или другой ингибитор рецепторов P2Y12) и ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на ривароксабан 15 мг (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз/сут с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе. Группа 3 получала АВК с скорректированной дозе и двойную антитромбоцитарную терапию в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на АВК в скорректированной дозе с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности - случаи клинически значимого кровотечения - зарегистрирована у 109 (15.7%), 117 (16.6%) и 167 (24.0%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно (отношение рисков [ОР] 0.59; 95% доверительный интервал [ДИ] 0.47-0.76; p< 0.001, и ОР 0.63; 95% ДИ 0.50-0.80; p< 0.001 соответственно). Вторичная конечная точка (суммарная частота сердечно-сосудистых событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт) зарегистрирована у 41 (5.9%), 36 (5.1%) и 36 (5.2%) пациентов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана показал значимое снижение частоты случаев клинически значимого кровотечения по сравнению с терапией АВК у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием.

Первичной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические события) в этой популяции ограничены.

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета₂-гликопротеину I). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. В группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК < 50 мл/мин) было рандомизировано 59 пациентов, в группу варфарина (МНО 2.0-3.0) - 61 пациент. Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события зарегистрированы не были. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Всасывание

Представленная ниже информация основана на данных, полученных у взрослых пациентов.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация С_max достигается через 2-4 ч после приема таблетки.

При приеме внутрь в виде таблеток в дозировке 2.5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и С_max ривароксабана в дозах 2.5 мг и 10 мг.

В связи со сниженной степенью всасывания при приеме таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, то есть наблюдалось практически полное всасывание и высокая биодоступность. Ривароксабан в дозах 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг 1 раз/сут при приеме натощак. При приеме ривароксабана в виде таблеток в дозировках 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах для ривароксабана характерна абсорбция, ограниченная растворением, уменьшение биодоступности и снижение скорости абсорбции при повышении дозы.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент в диапазоне от 30 до 40%).

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и С_max на 29% и 56% соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата еще больше снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или в восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и С_max) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была сопоставима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты этого исследования биодоступности применимы также к более низким дозам ривароксабана.

Дети. Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после приема внутрь в лекарственной форме таблеток или гранул для приготовления суспензии для приема внутрь. Различий в скорости или степени всасывания между таблетками и суспензией для приема внутрь не наблюдалось. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было выявлено снижение относительной биодоступности при увеличении дозы (в мг/кг массы тела), что указывает на ограничение абсорбции при более высоких дозах, даже при приеме с пищей. Ривароксабан в таблетках 15 мг или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды.

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92-95%, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Дети. Данные о связывании ривароксабана с белками плазмы у детей отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. V_ss у детей (в возрасте от 0 до < 18 лет) после приема ривароксабана внутрь, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела, и может быть описан посредством аллометрической функции со средним значением 113 л для пациента с массой тела 82.8 кг.

Метаболизм и выведение

У взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы метаболизируются и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными путями биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Т_1/2 после в/в введения в дозе 1 мг составляет около 4.5 ч. После приема внутрь выведение ограничено скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный Т_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пожилых пациентов.

Дети. Специфичные данные о метаболизме у детей отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после в/в введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (в возрасте от 0 до < 18 лет) после приема ривароксабана внутрь, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан посредством аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для пациента с массой тела 82.8 кг. Средние геометрические значения Т_1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, снижаются с уменьшением возраста и варьируют от 4.2 ч у подростков до примерно 3 ч у детей в возрасте 2-12 лет, до 1.9 и 1.6 ч у детей в возрасте 0.5 - < 2 лет и менее 0.5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике не выявлено. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экспозиции ривароксабана у детей разного пола.

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела. У взрослых пациентов критическая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных у детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические различия. Клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике ривароксабана у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей популяцией детей.

Нарушение функции печени. У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза).

У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC несвязанного препарата увеличилась в 2.6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Подавление активности фактора Xa у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2.6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; величина ПВ также возрастала в 2.1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Противопоказания"). Клинические данные о применении ривароксабана у детей с нарушением функции печени отсутствуют.

Нарушение функции почек. У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением функции почек, которая оценивалась по КК. У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были повышены в 1.4, 1.5 и 1.6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Xa увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2.0 раза по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно; ПВ также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК < 15 мл/мин отсутствуют.

Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.

Применять препарат у пациентов с КК < 15 мл/мин не рекомендуется. При применении препарата у пациентов с КК 15-29 мл/мин следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Данные клинических исследований о применении ривароксабана у детей в возрасте 1 года и старше с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (СКФ < 50 мл/мин/1.73 м²) отсутствуют.

Фармакокинетические данные у пациентов

У взрослых пациентов, получавших ривароксабан для лечения острого ТГВ в дозе 20 мг 1 раз/сут, среднее геометрическое концентрации (90% предиктивный интервал) через 2-4 ч и примерно через 24 ч после приема препарата (что приблизительно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л соответственно.

Среднее геометрическое концентраций (90% интервал) в моменты отбора проб, примерно соответствующие максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получавших ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз/сут, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Сводная статистика (среднее геометрическое (90% интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста

Временные интервалы
1 раз/сут	N	от 12 до < 18 лет	N	от 6 до < 12 лет
Через 2.5-4 ч	171	241.5 (105-484)	24	229.7 (91.5-777)
Через 20–24 ч	151	20.6 (5.69-66.5)	24	15.9 (3.42-45.5)
2 раза/сут	N	от 6 до < 12 лет	N	от 2 до < 6 лет	N	от 0.5 до < 2 лет
Через 2.5-4 ч	36	145.4 (46.0-343)	38	171.8 (70.7-438)	2	н.р.
Через 10-16 ч	33	26.0 (7.99-94.9)	37	22.2 (0.25-127)	3	10.7
3 раза/сут	N	от 2 до < 6 лет	N	от рождения до < 2	N	от 0.5 до < 2	N	от рождения до < 0.5
Через 0.5-3 ч	5	164.7 (108-283)	25	111.2 (22.9-320)	13	114.3 (22.9-346)	12	108.0 (19.2-320)
Через 7-8 ч	3	33.2 (18.7-99.7)	23	18.7 (10.1-36.5)	12	21.4 (10.5-65.6)	11	16.1 (1.03-33.6)

н. р. - не рассчитывалось

Значения ниже нижнего предела количественного обнаружения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистических показателей (НПКО=0.5 мкг/л).

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Xa, ПВ, АЧТВ, HepTest) оценивались после приема ривароксабана в широком диапазоне доз (от 5 до 30 мг 2 раза/сут). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Xa наилучшим образом показана с использованием модели E_max. Для ПВ модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin исходное значение ПВ составило около 13 сек с наклоном линии около 3-4 сек/(100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых добровольцев.

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены

Взрослые

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Дети

Таблетки дозировкой 15 мг:

• лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Таблетки дозировкой 20 мг:

• лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела более 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и данных о способности ривароксабана проникать через плаценту препарат Рикулатрон противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.

Период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому применение препарата Рикулатрон в период грудного вскармливания противопоказано. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене терапии.

Фертильность

Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно полученная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или на глазах, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином, далтепарином и др.), производными гепарина (фондапаринуксом и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарином, дабигатрана этексилатом, апиксабаном и др.), за исключением случаев перехода с или на ривароксабан или случаев, когда нефракционированный гепарин применяют в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов B и C по классификации Чайлд-Пью;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. таблицу 5).

Суммарно 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы принимали ривароксабан.

Таблица 5. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых пациентов и детей

Показание к применению	Количество пациентов*	Суммарная суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава	6097	10 мг	39 дней
Профилактика ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острым заболеванием	3997	10 мг	39 дней
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика их рецидивов	6790	День 1–21: 30 мг Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев: 10 мг или 20 мг	21 месяц
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии	329	Доза, скорректированная в зависимости от массы тела, для достижения экспозиции, наблюдавшейся у взрослых, получавших ривароксабан 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ	12 месяцев
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения	7750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС)	10225	5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином	31 месяц
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий (ЗПА)	18244	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или 10 мг в монотерапии	47 месяцев
	3256**	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой	42 месяца

* пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана

** из исследования VOYAGER PAD

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. раздел "Особые указания" и "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже) (таблица 6). Наиболее частыми типами кровотечений были носовые (4.5%) и желудочно-кишечные кровотечения (3.8%).

Таблица 6. Частота кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном, в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых пациентов и детей

Показание к применению	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава	6.8% пациентов	5.9% пациентов
Профилактика ВТЭ у пациентов, госпитализированных с острым заболеванием	12.6% пациентов	2.1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика их рецидивов	23% пациентов	1.6% пациентов
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии	39.5% пациентов	4.6% пациентов
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения	28 на 100 пациенто-лет	2.5 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС	22 на 100 пациенто-лет	1.4 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИБС или ЗПА	6.7 на 100 пациенто-лет	0.15 на 100 пациенто-лет**
	8.38 на 100 пациенто-лет	0.74 на 100 пациенто-лет***#

* во всех клинических исследованиях ривароксабана данные обо всех случаях кровотечений собираются, регистрируются и оцениваются экспертами

** в исследовании COMPASS частота анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях

*** при сборе данных о нежелательных явлениях применялся выборочный подход

# из исследования VOYAGER PAD

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых и детей при применении ривароксабана, приведена в таблице 7 ниже с разделением по системно-органным классам (согласно MedDRA) и по частоте.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 7. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения*, а также у детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек		Анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок
Со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Со стороны сердца
	Тахикардия
Со стороны сосудов
Артериальная гипотензия, гематома
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение, кровохарканье
Со стороны ЖКТ
Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА	Сухость во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности печеночных трансаминаз	Нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФА крови, повышение активности ГГТА	Желтуха, повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)
Со стороны кожи и подкожных тканей
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница		Синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Боль в конечностяхА	Гемартроз	Кровоизлияние в мышцу		Компартмент-синдром, вследствие кровотечения
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Кровотечение из мочеполовых путей(включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови)				Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, как следствие кровотечения, достаточного для того, чтобы вызвать гипоперфузию
Общие нарушения и реакции в месте введения
ЛихорадкаА, периферические отеки, снижение общей физической силы и энергии (включая слабость и астению)	Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)	Локальный отекА
Лабораторные и инструментальные данные
	Повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА
Травмы, интоксикации и осложнения процедур
Кровотечение после процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, выделение секрета из раныA		Сосудистая псевдоаневризмаС

^A наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

^В наблюдались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет

^С наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)

* применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных реакций выявлено не было

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Рикулатрон может сопровождаться повышением риска скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которое может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка", "Остановка кровотечения"). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно, кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая патологическое вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при терапии АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения в случаях, когда применимо. Риск кровотечений может быть повышен у определенных групп пациентов, например, у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Особые указания", "Риск кровотечения"). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимыми отеками, одышкой и необъяснимым шоком. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в грудной клетке и стенокардия.

При применении ривароксабана регистрировались такие известные осложнения тяжелого кровотечения, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, принимающего антикоагулянты, необходимо учитывать возможность кровотечения.

Дети

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка безопасности у детей и подростков основывается на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного исследования III фазы) с участием детей в возрасте от рождения до < 18 лет. Данные по безопасности для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей в целом были сопоставимы. В целом, профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности у взрослых пациентов и сохранялся в разных возрастных группах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У детей чаще, чем у взрослых, регистрировались головная боль (очень часто, 16.7%), лихорадка (очень часто, 11.7%), носовое кровотечение (очень часто, 11.2 %), рвота (очень часто, 10.7%), тахикардия (часто, 1.5%), повышение концентрации билирубина (часто, 1.5%) и конъюгированного билирубина (нечасто, 0.7%). Как и у взрослых, у 6.6% (часто) девочек-подростков после менархе наблюдалась меноррагия. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга у взрослых, в клинических исследованиях у детей наблюдалась часто (4.6%). Нежелательные лекарственные реакции у детей были в основном легкой или средней степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Степень межлекарственных взаимодействий у детей неизвестна. При лечении детей следует учитывать приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе "Особые указания".

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг 2 раза/сут) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1.7/1.6 раза со значительным усилением фармакодинамического действия, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим применение препарата Рикулатрон у пациентов, получающих сопутствующую системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ, не рекомендуется. Эти действующие вещества являются мощными ингибиторами и изофермента CYP3A4, и P-гликопротеина.

Ожидается, что действующие вещества, которые сильно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана, либо CYP3A4, либо P-гликопротеин, будут повышать его концентрацию в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор P-гликопротеина, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.5 раза, а Сmax в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, приводил к увеличению средних значений AUC и Сmax ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени эритромицин (500 мг 3 раза/сут) приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.8 раза, а Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени эритромицин приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 2.0 раза, а Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза, а средней Сmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.

На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.

Антикоагулянты

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с ривароксабаном (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект в отношении ингибирования активности фактора Xa без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты не наблюдалось.

Фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг) не выявлено, однако в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием P-селектина или рецепторов GPIIb/IIIa.

При совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение этих препаратов, как правило, повышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания").

СИОЗС/СИОЗСН

Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, принимающих ривароксабан одновременно с СИОЗС или СИОЗСН, вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана показали увеличение количества больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин

Перевод пациентов с АВК варфарина (МНО 2.0-3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2.0-3.0) приводил к увеличению ПВ/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (в отдельных случаях значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Xa и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана в переходный период в качестве тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (включая ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭПТ) отражают только влияние ривароксабана.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать измерение МНО при Состат ривароксабана (через 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный момент времени. Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение ривароксабана и мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Следовательно, одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 необходимо избегать, за исключением случаев, когда проводится тщательное наблюдение для выявления признаков и симптомов тромбоза.

Прочая сопутствующая терапия

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом P-гликопротеина), аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина) или омепразолом (ингибитором протонной помпы) не выявлено. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует CYP3A4.

Влияние на лабораторные показатели

Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых

Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/сут, что также является рекомендованной максимальной суточной дозой.

Терапия препаратом Рикулатрон должна рассматриваться как долговременное лечение при условии, что польза от профилактики инсульта и системной тромбоэмболии превышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания").

Пропуск дозы

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Рикулатрон и на следующий день продолжать прием препарата 1 раз/сут как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Короткий курс лечения (минимум 3 месяца) следует рассмотреть для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированных серьезными обратимыми факторами риска (т.е. недавно перенесенным серьезным хирургическим вмешательством или травмой). Более длительный период лечения необходимо рассмотреть для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными обратимыми факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА либо с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

При необходимости продления профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА) рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Пациентам с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, например, пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или пациентам, у которых развился рецидив ТГВ или ТЭЛА при длительной профилактике препаратом Рикулатрон в дозе 10 мг 1 раз/сут, необходимо назначить препарат Рикулатрон в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Продолжительность лечения и выбор дозы определяются индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения

Таблица 4

Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	С 1 по 21 день	15 мг 2 раза/сут	30 мг
	Начиная с 22 дня	20 мг 1 раз/сут	20 мг
Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА	10 мг 1 раз/сут или 20 мг 1 раз/сут	10 мг или 20 мг

Пропуск дозы

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут (дни 1 - 21), пациент должен немедленно принять препарат Рикулатрон для достижения суточной дозы 30 мг. В этом случае можно принять 2 таблетки 15 мг в 1 прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза/сут как рекомендовано.

Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Рикулатрон и на следующий день продолжать прием препарата 1 раз/сут как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков

Лечение препаратом Рикулатрон у детей и подростков в возрасте до 18 лет необходимо начинать после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел "Фармакологическое действие").

Дозу для детей и подростков рассчитывают в зависимости от массы тела:

масса тела от 30 до 50 кг - рекомендованная доза составляет 15 мг ривароксабана 1 раз/сут, что является максимальной суточной дозой;
масса тела 50 кг или более - рекомендованная доза составляет 20 мг ривароксабана 1 раз/сут, что является максимальной суточной дозой;
для пациентов с массой тела менее 30 кг подходящая лекарственная форма препарата Рикулатрон отсутствует.
Необходимо регулярно контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу. Это необходимо для поддержания оптимальной терапевтической дозы. Коррекцию дозы следует осуществлять только на основании изменения массы тела.

Лечение детей и подростков должно продолжаться не менее 3 месяцев. В случае клинической необходимости продолжительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев. Данные в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев терапии отсутствуют. Соотношение пользы и риска при длительности терапии более 3 месяцев необходимо оценивать индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.

Пропуск дозы

Если прием препарата пропущен, необходимо принять пропущенную дозу сразу, как только факт пропуска будет установлен, но только в этот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Рикулатрон

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии - следует прекратить терапию АВК и начать терапию препаратом Рикулатрон при значении МНО ≤3.0.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, а также лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей - следует прекратить терапию АВК и начать терапию препаратом Рикулатрон при значении МНО ≤2.5.

При переходе пациента с АВК на препарат Рикулатрон значения МНО будет ошибочно завышенными после приема препарата Рикулатрон. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Рикулатрон и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с препарата Рикулатрон на АВК

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Рикулатрон на АВК. Необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Рикулатрон может способствовать повышению МНО. Пациентам, которые переходят с препарата Рикулатрон на АВК, следует одновременно принимать оба препарата до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода АВК необходимо принимать в стандартной начальной дозе; последующая доза АВК определяется в зависимости от величины MHO. При одновременном применении препарата Рикулатрон и АВК значение MHO необходимо определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Рикулатрон. После прекращения применения препарата Рикулатрон значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.

Дети

Детям, которых переводят с препарата Рикулатрон на АВК, необходимо продолжать прием препарата Рикулатрон в течение 48 ч после приема первой дозы АВК. После 2 дней совместного применения следует измерить МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Рикулатрон. Совместное применение препарата Рикулатрон и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет величины ≥ 2.0. После прекращения применения препарата Рикулатрон значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Рикулатрон

У взрослых и детей, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Рикулатрон за 0-2 ч до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Рикулатрон на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат Рикулатрон и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Рикулатрон.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин). Следовательно, у данной категории пациентов препарат Рикулатрон следует применять с осторожностью. У пациентов с КК < 15 мл/мин применение препарата Рикулатрон не рекомендуется.

Пациентам с нарушением функции почек средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степени необходимо следовать рекомендациям ниже:

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут.
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза препарата Рикулатрон составляет 15 мг 2 раза/сут на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата составит 20 мг 1 раз/сут, следует предусмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг 1 раз/сут, если риск возникновения кровотечения у пациента выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и не изучались в клинических исследованиях.
Если рекомендованная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Дети

Дети и подростки с нарушением функции почек легкой степени (СКФ 50-80 мл/мин/1.73 м2) - коррекции дозы не требуется на основании данных по применению препарата у взрослых и ограниченного количества данных по применению у детей.

Дети и подростки с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 50 мл/мин/1.73 м2) - применение препарата Рикулатрон не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Рикулатрон противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в т.ч. пациентам с циррозом печени классов B и C по классификации Чайлд-Пью 

Для детей с нарушением функции печени клинические данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется

Масса тела

Коррекции дозы у взрослых не требуется.

У детей доза определяется в зависимости от массы тела.

Пол

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты, которым может быть выполнена кардиоверсия

Лечение препаратом Рикулатрон может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения достаточного антикоагулянтного эффекта лечение препаратом Рикулатрон следует начинать по меньшей мере за 4 ч до кардиоверсии. Во всех случаях перед кардиоверсией необходимо получить подтверждение, что пациент принял препарат Рикулатрон в соответствии с назначением врача. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, которым проводится кардиоверсия.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием

Имеется ограниченный опыт применения ривароксабана в сниженной дозе 15 мг 1 раз/сут (или 10 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и которым было проведено ЧКВ со стентированием.

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим препарат Рикулатрон не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет по любым показаниям, кроме лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ.

Способ применения

Взрослые

Внутрь. Таблетки следует принимать во время приема пищи.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Рикулатрон можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь. После приема измельченной таблетки препарата Рикулатрон 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.

Измельченную таблетку также можно ввести через желудочный зонд.

Дети с массой тела от 30 до 50 кг

Внутрь.

Пациенту нужно рекомендовать проглатывать таблетку с жидкостью. Также ее следует принимать во время приема пищи. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 ч.

Если пациент срыгнет принятую таблетку немедленно или у него начнется рвота в течение 30 минут после приема препарата, необходим прием новой дозы. Однако если пациента вырвет более чем через 30 минут после приема таблетки, повторного приема не требуется, а следующую дозу необходимо принять по расписанию.

Нельзя делить таблетку, чтобы получить часть дозы, содержащейся в одной таблетке. Если пациент не способен проглотить таблетку дозировкой 15 мг целиком, то назначают прием таблетки ривароксабана 15 мг, измельченной и смешанной с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь.

Измельченную таблетку можно ввести через назогастральный или желудочный зонд.

Дети с массой тела более 50 кг

Внутрь.

Пациенту нужно рекомендовать проглатывать таблетку с жидкостью. Также ее следует принимать во время приема пищи. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 ч.

Если пациент срыгнет принятую таблетку немедленно или у него начнется рвота в течение 30 минут после приема препарата, необходим прием новой дозы. Однако если пациента вырвет более чем через 30 минут после приема таблетки, повторного приема не требуется, а следующую дозу необходимо принять по расписанию.

Нельзя делить таблетку, чтобы получить часть дозы, содержащейся в одной таблетке. Если пациент не способен проглотить таблетку дозировкой 20 мг целиком, то назначают прием таблетки ривароксабана 20 мг, измельченной и смешанной с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь.

Измельченную таблетку можно ввести через назогастральный или желудочный зонд.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить, суспендировать в 50 мл воды и ввести через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат Рикулатрон противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в т.ч. пациентам с циррозом печени классов B и C по классификации Чайлд-Пью

Применение при нарушениях функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин). Следовательно, у данной категории пациентов препарат Рикулатрон следует применять с осторожностью. У пациентов с КК < 15 мл/мин применение препарата Рикулатрон не рекомендуется

Применение у детей

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до 18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим препарат Рикулатрон не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет по любым показаниям, кроме лечения ВТЭ и профилактики рецидивов ВТЭ.

Применение у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У взрослых пациентов были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления кровотечений или других нежелательных реакций. Данных о случаях передозировки у детей недостаточно. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении в дозах, превышающих терапевтические, равных 50 мг или выше у взрослых. Данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.

Для взрослых существует специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана, однако он не разрешен к применению у детей.

В случае передозировки ривароксабана для уменьшения всасывания препарата можно применять активированный уголь.

Остановка кровотечения

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. T1/2 ривароксабана у взрослых составляет приблизительно от 5 до 13 ч. T1/2 у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, короче, чем у взрослых. Лечение должно быть индивидуальным, с учетом тяжести и локализации кровотечения. При необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелом носовом кровотечении), хирургических гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от наличия анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приведут к остановке кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамическое действие ривароксабана, или специфические прокоагулянтные препараты, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения этих лекарственных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. В зависимости от снижения активности кровотечения следует рассмотреть возможность повторного введения и подбор дозы рекомбинантного фактора VIIa. В зависимости от местной доступности, в случае большого кровотечения следует рассмотреть возможность консультации с гемостазиологом.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин K не оказывают влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Опыт применения этих препаратов у детей, получающих ривароксабан, отсутствует.

Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессина у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов, пациенты, принимающие ривароксабан, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется применять с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Рикулатрон должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно, кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая патологическое вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном по сравнению с терапией АВК. Таким образом, помимо надлежащего клинического наблюдения, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения в случаях, когда применимо.

Несколько подгрупп пациентов, указанных ниже, имеют повышенный риск кровотечения. После начала лечения эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии.

При любом необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

При терапии ривароксабаном планового мониторинга его экспозиции не требуется. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана посредством калиброванного теста для количественного определения анти-Xa активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Дети

Имеются ограниченные данные о применении у детей с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов на фоне инфекции ЦНС (см. раздел "Фармакологическое действие"). Перед началом и во время терапии ривароксабаном необходимо тщательно оценивать риск кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышенной (в среднем в 1.6 раза), что может увеличить риск кровотечения. Препарат Рикулатрон следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин. Применение препарата у пациентов с КК < 15 мл/мин не рекомендуется.

Препарат Рикулатрон следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Препарат Рикулатрон не рекомендуется к применению у детей и подростков с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (СКФ < 50 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием клинических данных.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Рикулатрон не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина и, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых величин (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений. Клинические данные о сопутствующей системной терапии мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина у детей отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ацетилсалициловая кислота и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначена соответствующая профилактическая терапия.

Другие факторы риска кровотечений

Как и другие антитромботические средства, ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;
неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут осложниться кровотечением (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
сосудистая ретинопатия;
бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии у пациентов с активным онкологическим процессом должна быть сопоставлена с риском кровотечения в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. Применение ривароксабана у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения противопоказано.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбоза у пациентов, которым недавно была выполнена транскатетерная замена аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, данные, подтверждающие, что применение препарата Рикулатрон обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов, отсутствуют. Применение препарата Рикулатрон у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, у пациентов с тромбозами в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться увеличением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией АВК.

Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются данные интервенционного клинического исследования, основной целью которого была оценка профиля безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данных по эффективности в этой популяции недостаточно (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования"). Данные по эффективности у таких пациентов с инсультом / транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют.

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии

Препарат Рикулатрон не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии из легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При выполнении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск этих событий может возрастать при применении постоянного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходимы срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или пациентам, которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозах 15 и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двух периодов полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 ч после последнего приема ривароксабана у молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 ч у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Фармакокинетика"). Прием ривароксабана следует начинать не ранее чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 ч. Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих препарат Рикулатрон, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по приему препарата до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием препарата Рикулатрон 15 мг и 20 мг следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства, если это возможно. Если процедуру отложить нельзя, следует оценить повышенный риск кровотечения в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Рикулатрон следует возобновить как можно скорее, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

Лица пожилого возраста

С возрастом риск кровотечений может увеличиваться.

Кожные реакции

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системным симптомами (DRESS-синдром), на фоне применения ривароксабана. Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску этих реакций на ранних этапах лечения: реакция в большинстве случаев развивается в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании пузырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистых оболочек, терапию ривароксабаном следует прекратить.

Вспомогательные вещества

Препарат Рикулатрон содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Рикулатрон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции, как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности - 3 года.
Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и в яблочном пюре в течение 4 ч.

Ривароксабан

По рецепту