Фармакодинамика
Верапамил оказывает антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое действие.
Блокирует кальциевые каналы и понижает трансмембранный кальциевый ток. Уменьшает сократимость, частоту водителя ритма синусного узла и скорость проведения в AV узле, синоатриальную и AV проводимость, расслабляет гладкие мышцы (в большей степени артериол, чем вен), вызывает периферическую вазодилатацию, понижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку.
Повышает перфузию миокарда, уменьшает диспропорцию между потребностью и снабжением сердца кислородом, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, понижает артериальное давление. Предупреждает развитие и устраняет спазм коронарных артерий при вариантной стенокардии. У пациентов с неосложненной гипертрофической кардиомиопатией улучшает отток крови из желудочков. Уменьшает частоту и выраженность головных болей сосудистого генеза.
Антиаритмическое действие развивается через 1-5 минут после внутривенного введения, гемодинамические эффекты - в течение 3-5 минут.
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро всасывается в тонком кишечнике, абсорбция - 90-92 %, биодоступность после однократного приема - 24-35 % вследствие интенсивного метаболизма при “первом прохождении” через печень и увеличивается в 1,5-2 раза при длительном применении. При длительном применении в увеличивающихся дозах биодоступность может повышаться.
Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови - 1-2 часа при приеме внутрь. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) - 80-400 нг/мл. Связь с белками плазмы крови - 90 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер (20-92 % концентрации в плазме крови матери) и в грудное молоко (в низких концентрациях).
Быстро метаболизируется в печени путем N-дезалкилирования и О-деметилирования, с образованием нескольких метаболитов (у человека индентифицировано 12). Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении. Основной фармакологически активный мета-болит - норверапамил (20 % от гипотензивной активности верапамила). В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.
Период полувыведения препарата - 3-7 ч при однократном приеме, 4-12 часов - при длительном применении (в связи с насыщением ферментных систем печени и повышением плазменных концентраций период полу-выведения препарата увеличивается почти в 2 раза). При печеночной недостаточности повышается биодоступ-ность и увеличивается период полувыведения препарата. Выводится 70 % почками (3-5 % в неизмененном виде), 16-25 % - с желчью. Не выводится при гемодиализе.
При внутривенном введении период полувыведения двухфазный: ранний - около 4 минут, конечный - 2 - 5 часов. Связывается с белками плазмы на 90%. Метаболизируется в печени с образованием норверапамила, обладающего 20% гипотензивной активности верапамила, и 11 других метаболитов (определяются в следовых количествах).
Выводится преимущественно почками, частично - с фекалиями (16%). Проникает в грудное молоко, проходит через плаценту. При тяжелых нарушениях функции печени плазменный клиренс уменьшается на 70%, и период полувыведения увеличивается до 14 - 16 часов.
