Москва
  • Москва
  • Санкт-Петербург
  • Тверь
Корзина
пуста

Инсиво

Формы выпуска 0 Написать отзыв
Формы препарата  0
Инструкция

Инсиво инструкция по применению

Клиническая фармакология

Инсиво - противовирусный препарат.

Механизм действия

Телапревир - ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)

При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1b значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) по отношению к ВГС дикого типа составило 0.354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC50 по отношению к вирусу подтипа 1а, которое составило 0.28 мкМ.

Резистентность

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или с возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона - сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S обеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3-25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (>25-кратное увеличение IC50телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitro  способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Перекрестная резистентность (устойчивость)

Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем применявшимся в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3-4A ВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Фармакокинетика

Фармакокинетика телапревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. Телапревир назначался внутрь во время еды по 3 таб. по 375 мг (1125 мг суммарно) 2 раза/сут в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа ирибавирином.

Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приеме только телапревира.

Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Всасывание

При приеме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается из тонкого кишечника. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Cmaxтелапревира в плазме достигается через 4-5 ч. Исследования in vitro на клетках человека Сасо-2 показали, что телапревир является субстратом Р-гликопротеина.

AUC телапревира в равновесном состоянии в интервале 0-24 ч (AUC24h,ss) была одинаковой независимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в 3 (по 750 мг каждые 8 ч) или 2 (по 1250 мг 2 раза/сут) приема.

Концентрация телапревира увеличивалась на 20% при одновременном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Препарат Инсиво следует принимать во время еды, т.к. при приеме телапревира натощак AUC уменьшалась на 73%, на 26% при одновременном приеме препарата с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал), и на 39% при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи нормальной калорийности.

Распределение

Связывание телапревира с белками плазмы составляет 59-76% , в основном с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. После приема внутрь кажущийся Vd составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72.2%.

Метаболизм

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приеме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по α-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома Р450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм телапревира. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдокеторедуктаз показали, что эти и, возможно, другие редуктазы также ответственны за метаболизм телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro нет. In vitro не обнаружено индукции телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Тем не менее, основываясь на результатах клинических исследований лекарственного взаимодействия, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Исследования in vitro показали, что телапревир не является ингибитором UGT1A9 или UGT2B7. Исследования in vitro рекомбинантного UGT1A3 показали, что телапревир может ингибировать этот фермент. Клиническое значение этого явления неясно, т.к. одновременный прием телапревира с одной дозой бупренорфина, частичного субстрата UGT1A3, здоровыми взрослыми добровольцами не приводил к увеличению системного воздействия бупренорфина. In vitro не обнаружено ингибирования телапревиром алкогольдегидрогеназы.

Транспортные белки

Согласно данным исследований in vitro телапревир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (OCT) OCT2 или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы 750 мг 14С-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90% общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и выдыхаемом воздухе в течение 96 ч. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82%, в выдыхаемом воздухе - 9% и в моче - 1%. Соотношение неизмененного 14С-меченного телапревира и VRT- 127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31.8% и 18.7% соответственно.

После приема внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32.4 л с индивидуальной вариабельностью 27.2%. Средний T1/2 после приема внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4-4.7 ч.

Линейность

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приема внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В настоящее время данных о применении препарата Инсиво у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет.

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) после приема разовой дозы 750 мг. Средние значения Cmax и AUC телапревира были выше на 10% и 21% соответственно, по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Телапревир в основном метаболизируется в печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) Cssтелапревира уменьшается на 15% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Css телапревира уменьшается на 46% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови.

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Форма выпуска и состав

Таблетки

Действующее вещество: телапревир375 мг;

Вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат - 375 мг, натрия лаурилсульфат - 7.58 мг, кальция гидрофосфат - 75.76 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 75.76 мг, кремния диоксид коллоидный - 7.58 мг, натрия кроскармеллоза - 30.3 мг, натрия стеарилфумарат - 29.29 мг;

В упаковке 42 и 168 шт.

Дозировка

Лечение препаратом Инсиво должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Препарат назначают внутрь по 750 мг (2 таблетки по 375 мг) 3 раза в сутки каждые 8 ч или по 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в сутки во время еды. Общая суточная доза составляет 2250 мг (6 таблеток)

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять.

Прием препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.

Инсиво показания к применению

Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

  • ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С;
  • ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином, в т.ч. имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Противопоказания

  • детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена, поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные);
  • пациенты пожилого возраста старше 65 лет (безопасность и эффективность не установлена, поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные)
  • одновременное применение с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс);
  • одновременное применение с антиаритмическими препаратами классов IA, IC или III, за исключением лидокаина для в/в введения;
  • одновременное применение с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, т.к. это может сопровождаться потерей эффекта препарата Инсиво;
  • повышенная чувствительность к телапревиру или вспомогательным компонентам препарата.

Побочные действия

Инфекции и паразитарные заболевания:  часто - кандидоз ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения:  очень часто - анемия.

Аллергические реакции:  нечасто - крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона; нечасто - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-синдром) симптомами.

Со стороны эндокринной системы:  часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ:  нечасто - подагра.

Со стороны нервной системы:  часто - обморок.

Со стороны органа зрения:  нечасто - ретинопатия.

Со стороны пищеварительной системы:  очень часто - тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия; часто - извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд; нечасто - проктит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:  очень часто - зуд, сыпь; часто - экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь;

Общие расстройства:  нечасто - периферический отек.

Со стороны лабораторных показателей:  часто - гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение уровня ЛПНП, увеличение концентрации общего холестерина; нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови.

По рецепту

Да

Производитель

Янссен-Силаг
Сохраните у себя
Фотографии
Курьерская доставка по Москве и Подмосковью
Самовывоз в Москве
Нам доверяют!
Более 50 000 лекарств
100% товаров
сертифицированы
Срочная доставка
по Москве за 3 часа
Работаем
без выходных
Напомнить пароль